背景介紹

正式跨入2022新的一年,COVID-19靠著變種病毒Omicron的優勢,讓全球疫情再度延燒,根據 GISAID的序列統計資料,全球的主流病毒株也逐漸由Omicron取代原先的Delta(影片一)。而全球施打兩劑疫苗的覆蓋率也仍在持續努力,台灣也追隨歐美各國開始追加第三劑,期待能透過疫苗降低重症與死亡的發生風險。接種疫苗可降低因感染COVID-19引發的重症、住院或死亡風險,建議長者和高風險族群在身體狀況穩定時接種疫苗。

不過在感染臨床處置上,治療藥物仍舊是遏止疾病惡化的最終關鍵。此篇接續COVID-19疫情初期(2020)三月的科學資訊,介紹當時國際主要的研發與臨床試驗藥物。在疫情期間,也有許多「舊藥新用」的小規模藥物研究,如:羥氯奎寧(Hydroxychloroquine)、抗愛滋病毒藥物(lopinavir/ritonavir),看似有效抑制病毒複製,但經過多方證實,已確定兩者都無法有效降低COVID-19重症死亡風險或加速恢復健康。藥物的臨床試驗仍須透過不同患者條件、試驗設計、試驗中心等的重複驗證,才能真正確認有效性與安全性。

今天除了介紹的幾款藥物以外,其他的治療方式還有包括:單株抗體(tocilizumab, baricitinib)、類固醇(dexamethasone)和合併等治療,都會依據患者症狀的輕重程度,以及是否有用呼吸器等狀況,作為使用不同治療方式的評估,本篇介紹以抗病毒藥物為主。至於,持續變異的變種病毒是不是會產生抗藥性?經各國緊急使用授權的藥物,能否有效抑制Omicron等變種病毒?本篇也將整理相關的研究報告,其中也包括尚未經同儕評審的預印本,讓民眾得以了解藥物在對抗COVID-19戰役中的角色。

影片一、在全球10大經濟體的疫情變化,看到主流變種病毒已從Delta逐漸變成Omicron。

首先要說明,Paxlovid有許多使用治療與用藥安全的限制,並非民眾可自行在藥妝店購買之藥物。Paxlovid是用在輕中度且後續可能變成重症的確診患者身上,並非使用預防性投藥方式(PrEP),也就是Paxlovid並不能「預防」感染新冠病毒,唯一預防方法是施打疫苗,以減低感染、重症和死亡的風險。

輝瑞開發的口服抗病毒藥物Paxlovid是在2021年12月22日,陸續通過美國、英國和韓國等地的「緊急使用授權EUA」核准,意思是各國允許這款口服藥物是在符合「有限的特定條件下」才能使用。以美國國內為例,此藥尚未獲得FDA的完全批准(full-approval),僅已被FDA根據國內的「緊急使用授權」(EUA)批准包括:用於輕度至中度COVID-19感染的12歲以上及體重超過40公斤的確診患者,需經由醫師診斷後才可使用的「處方藥」,並且有高風險發展成嚴重COVID-19,包括住院或死亡等情況。

Paxlovid口服抗病毒藥物

製造商:美國輝瑞(Pfizer)公司

批准狀態:美國FDA尚未正式授權,僅批准「緊急使用授權」(EUA),英國和韓國等國亦都是「緊急使用授權」。

上市現況:截至2022年1月14日,Paxlovid已獲得美國、巴林、以色列、南韓、英國和墨西哥的授權,歐洲的「有條件上市許可授權」仍在審查中。截至2022 年 1 月12日,美國政府已向輝瑞公司訂購了 2000 萬劑。目前在美國,Paxlovid只能透過醫師處方獲得,並且應在診斷出COVID-19和症狀出現後的五天內使用

機制:由兩種藥物(nirmatrelvir/ritonavir)組合而成,是一種蛋白酶抑製劑,已證明對新冠病毒(SARS-CoV-2)和其他冠狀病毒具有有效的體外抗病毒活性。蛋白酶抑製劑會結合病毒用來複製的蛋白酶(稱為Mpro或3CLpro),阻止病毒在細胞內部的複製,此類的機制早前已做為對抗愛滋病和丙型肝炎的有效藥物 。其中,ritonavir可以減緩nirmatrelvir在體內的分解,使其在體內可以維持更長的影響時間和濃度。

劑型:市售一盒裝中包含5個小包裝,一個小包裝包含:兩個nirmatrelvir藥錠+一個ritonavir藥錠,每日兩次,持續五天。(仍以衛生福利部食品藥物管理署公布為準)

適用對象:經由醫師診斷後開立處方才可使用的「處方藥」,12歲以上及體重40公斤以上、符合輕度至中度COVID-19症狀,並且有高風險發展為重症的COVID-19確診患者。

注意事項
不建議懷孕期間或可能懷孕的女性使用Paxlovid,治療期間也應中斷餵養母乳。這些建議是因為動物實驗的研究表明,高劑量的Paxlovid可能會影響胎兒生長。若有避孕需求,建議使用「非賀爾蒙類藥物」的避孕方式,因雌激素避孕藥中的炔雌醇(Ethinyl Estradiol,EE)可能會受到Paxlovid的影響降低濃度水平,所以建議要有備用方案。

Paxlovid也不得用於腎功能或肝功能嚴重低下的患者,歐洲藥物管制局(EMA)特別說明,Paxlovid不得與某些藥物一起使用,因為它的機制可能會引起血液中藥物濃度的增加或降低,某些藥物可能會降低Paxlovid本身的活性,其他不得與Paxlovid一起使用的藥物待相關機構的訂定與公布,以及專業醫師的個別評估。

Paxlovid臨床試驗數據:

治療高風險患者(EPIC-HR,NCT04960202):共2,246人,1:1隨機分配,對象為高風險發展成重症的有症狀非住院病人,每 12 小時口服一次,持續 5 天(共 10 劑)。

治療標準風險患者(EPIC-SR,NCT05011513):共1,140人,1:1隨機分配,對象為低風險發展成重症的有症狀非住院病人,每 12 小時口服一次,持續 5 天(共 10 劑)。

EPIC-HR安全性:期中分析受測患者共1881人,發現「不良反應」的比例差不多(Paxlovid 組為19%,對照組為 21%),且多數是輕微症狀;「嚴重不良反應」的比例則相對較低(Paxlovid 組為1.7%,對照組為 6.6%)

EPIC-HR有效性:期中分析1219人的結果發現,症狀發作後三天內接受治療的患者28天後,Paxlovid可將住院或死亡風險降低 89%,治療組的389人住院率為0.8%且無死亡(對照組385人的住院率為7.0%且7人死亡);症狀發作後五天內接受治療的患者28天後,治療組的607人住院率為1%且無死亡(對照組612人的住院率6.7%且10人死亡)。整體而言,對於即時接受治療的「高風險」患者,Paxlovid能有效降低重症與死亡的風險。

最終結果

與上述的期中分析結果一致,症狀出現後的三天內接受治療,Paxlovid可顯著降低高危患者的住院或死亡風險89%症狀出現後的五天內接受治療,則可降低高危患者的住院或死亡風險88%。在上述臨床試驗中都觀察到,相較對照組,治療組在第5天的病毒量降低了約10倍,表明Paxlovid對新冠病毒(SARS-CoV-2)具有強大的活性。然而,臨床試驗的數據是作為藥物使用條件的參考依據之一,並非等同真實世界也能有相同表現,在真實狀況下會有許多不可控因素影響,是臨床試驗中可能排除或忽略的條件。

Paxlovid對抗變種病毒能力

從體外實驗發現,Paxlovid仍保持下列變種病毒的抗病毒活性,「須關注的變種(VOC)和值得關注的變種(VOI)」:Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda, Mu。

對抗Omicron:在體外生化實驗中發現,Paxlovid可能仍保有對Omicron的抗病毒能力,可有效結合Omicron的主要蛋白酶Mpro,仍透過體外抗病毒實驗驗證中。在一項對比多款抗病毒藥物與變種病毒株的預印本研究(preprint,尚未經同儕評審)發現,Omicron產生的變異並未能逃過Paxlovid的作用,Paxlovid仍舊保持像是對Delta等變種病毒一致的藥物敏感性。

 

Molnupiravir口服前驅藥物

製造商:美國默沙東(Merck,又稱默克、MSD)公司

批准狀態:英國於2021年11月4日批准使用(第一個獲得批准用於治療COVID-19的口服抗病毒藥物),美國於2021年12月23日批准「緊急使用授權」(EUA),美國FDA尚未正式授權

機制:使病毒在複製過程中,發生RNA序列的錯誤複製,達到抗病毒的效果

劑型:一次以4粒200毫克膠囊的形式給藥,每12小時口服一次,持續5天,總共40粒膠囊。(仍以衛生福利部食品藥物管理署公布為準)

適用對象:針對後續容易引發重症的高風險族群,年齡在18歲以上,且臨床上不適用其他治療方式的確診者,評估的重症風險因子包括:60歲以上、糖尿病、肥胖(BMI30)、慢性腎臟病、嚴重心臟病、慢性阻塞性肺病、癌症。在確診COVID-19後,應在症狀出現後五天內盡快給予Molnupiravir。

注意事項:不建議將莫努匹拉韋用於懷孕的患者。根據動物實驗的生殖研究結果,Molnupiravir對孕婦給藥時,可能對胎兒造成傷害。未獲准用於18歲以下的患者,因Molnupiravir可能會影響骨骼和軟骨的發育生長。基於Molnupiravir對嬰兒的潛在不良反應,在治療期間和最後一次的使用4天內,不建議餵養母乳。

使用授權限制

  • 未被授權用於年齡小於18歲的患者
  • 未被授權用於COVID-19住院患者的初始治療
  • 未被授權用於連續使用超過5天
  • 未被授權用於預防感染COVID-19(暴露前或暴露後的預防性投藥)

 

瑞德西韋(Remdesivir,商品名:Veklury)口服前驅藥物

製造商:美國吉利德科學公司(Gilead Sciences)

批准狀態:獲得美國FDA的正式授權,是第一款(也是迄今唯一)通過緊急使用授權後,再正式完整授權的COVID-19治療藥物。

治療對象:批准用在成人和兒童(年齡12歲以上,體重40公斤以上),且須住院治療的COVID-19患者,該藥物只能在醫院或能夠提供住院治療的醫療保健環境中使用。

其他:Remdesivir以EUA的授權形式,用在治療體重3.5-40公斤或12歲以下體重至少3.5公斤的COVID-19住院兒童患者。評估幼兒族群安全性和有效性的臨床試驗仍在進行中。

引用來源:

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