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議題背景：

英國自2022年初起，病因不明嚴重急性兒童肝炎的案例增加，2022年5月召開記者會發布聲明、調查報告，持續研究找出病因，時序請參考「國外不明原因兒童肝炎病例」專家意見。而今（2023）年台北時間3月30日晚間23:00，探討不明原因兒童肝炎的三篇研究以加速預覽（Accelerated Article Preview）的形式公開於國際期刊《Nature》，三篇論文都連結了AAV2感染與不明原因增加的兒童肝炎病例，但還有待研究這種病毒在發展成肝病過程中的作用，以及不明兒童肝炎上升的原因。

※為了盡快了解研究的重大發現，Nature期刊以加速預覽的形式提供已經過同儕審核，但未經編輯的版本，此版本可能有會影響內容的錯誤。最終發布完稿之前，研究者還可能修正文章內容。

研究原文：

• Ho, A., Orton, R., Tayler, R. et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05948-2
• Morfopoulou, S., Buddle, S., Montaguth, O.E.T. et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06003-w
• Servellita, V., Gonzalez, A.S., Lamson, D.M. et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05949-1

專家怎麼說？

2023年03月31日
臺大醫院內科部醫師⁄台大醫學院微生物學科教授 楊宏志

1. 根據目前研究資訊，我們能知道不明兒童肝炎案例增加的原因嗎？

從三篇的研究，我想應該可以確立AAV2是造成這次不明兒童肝炎的主因。 AAV的全名是腺相關病毒（adeno-associated virus），就說明這隻病毒本身屬於缺陷病毒，無法獨立複製，必須仰賴其他病毒幫忙（helper virus），而最常見幫忙的就是腺病毒（adenovirus），所以才會稱為AAV。有時也可依靠其他的病毒，例如疱疹病毒（herpes virus），在這次研究中發現有AAV2可藉由一種人類皰疹病毒HHV-6B的幫忙進行複製。這也可說明之前發現人類腺病毒41型（Human adenovirus 41, hAdV41）在這些發病有肝炎的病患中有較高的比例，因為AAV2必須倚賴人類腺病毒才可進行複製。

2. 研究的推論有哪些限制？

病患主要是肝炎，但本研究採集的肝臟檢體不多，因為肝臟切片（liver biopsy）屬侵入性檢查，很多病患並未接受肝臟採檢，所以較缺乏直接證據證明AAV2在肝臟造成的傷害與反應。其次，本研究屬回溯性研究，主要是分析腺病毒陽性的病人檢體，發現有AAV2，但缺乏AAV2造成肝炎的直接因果關係，而且腺病毒或HHV-6B的病毒量都偏低，這有可能是採檢的時間通常是肝臟發炎時，但離helper virus（人類腺病毒或HHV-6B）感染已經一段時間，不過這也造成不易對人類腺病毒或HHV-6B在肝炎中的角色下定論。

3. 從這個事件和研究，我們可以學到什麼？從科學的角度，應該怎麼看待新聞上報導的未知疾病？

透過詳細的檢體採樣與新穎的病毒序列分析（metagenomics）技術，我們對於不明原因的感染性疾病已經能夠找出致病的病毒，對於疾病的公衛防治與治療有很大的幫助。

這次兒童不明原因的肝炎，剛發生之時，確實引起不小的驚慌，尤其是在COVID-19疫情期間引起不小的恐慌。有報導說可能是新冠病毒引起，更加深公眾的恐懼。後來發現與人類腺病毒41型有關，大家一度以為已經找到病原，但抽絲剝繭之後才發現，真正的元兇應該是AAV2。整個發現過程峰迴路轉，確實幫大家上了一堂病毒學的課。人類腺病毒、腺相關病毒和COVID-19疫情，這三者乍看之下似乎沒有關係，但是正是這三者的組合，才會形成這次的肝炎爆發。

因為COVID-19疫情需要隔離人群，所以有許多幼童都沒有感染過人類腺病毒與AAV2（過去幼兒感染人類腺病毒與AAV的比例很高），所以造成幼兒同時感染人類腺病毒與AAV2的機會增加（因為沒有hAdV的同時感染, 就不會有AAV2），才間接促成這次風暴。但是仍有一些機轉不清楚，過去即使感染AAV2，似乎肝炎的比例不嚴重，為何這次會這麼嚴重? 這次的研究指出可能的原因，可能與某些病童帶有的MHC基因[註一]（MHC-II gene DRB1*04:01）有關，MHC是特定免疫細胞上給T細胞辨識病菌抗原的分子，值得後續再追蹤其研究結果。

以下專家意見翻譯自英國科學媒體中心。

2023年03月31日
利物浦大學專研疾病爆發醫學與兒童健康的卡倫．森伯爾（Calum Semple）教授，也是此次不明兒童肝炎其中兩篇研究的共同作者，指出：

疫情大流行之前，英國每一間小兒科肝臟中心每年都有看到少量兒童不明原因的肝炎，其中少數兒童患病嚴重而需要做肝臟移植，是極其嚴重至改變一生的事件。疫情大流行時，這些肝炎病例和其他兒童的嚴重感染疾病幾乎消失了，很有可能是因為減少了社交接觸。當COVID-19限制措施解除後，人們開始更多的社交，有些小兒科肝臟中心注意到更多嚴重的兒童不明肝炎病例。

醫師、科學家與公共衛生團隊已經發展出新的合作方式，從先前應對爆發的疫情和COVID-19大流行中學到經驗。這種新的合作方式促成快速地發現神秘肝炎的原因。把不明肝炎此疾病原因歸咎在COVID-19限制措施解除是一種懶惰的錯誤。

利益聲明：森伯爾教授是英國政府的獨立健康顧問並且定期在COVID-19疫情期間為政府的諮詢委員會（SAGE和NERVTAG）做出貢獻。

註釋：

[註一] MHC原文為major histocompatibility complex，會呈現抗原給T 細胞辨識， 在人類又叫human leukocyte antigen(HLA)。其中，MHC I呈現抗原給CD8 T細胞，MHC II則呈現給CD4 T細胞。