此篇報導為與工商時報合作,並刊載於〈科學家新視野專欄-人─猴嵌合胚胎 研究的新里程與省思

文/中國醫藥大學生物醫學研究所教授 朱志成

美國加州的索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)與中國昆明的靈長類轉譯醫學研究所合作的研究團隊,於今年4月15日在知名的期刊《細胞》(Cell)發表了第一例鑲嵌了人類細胞的猴子胚胎,並在體外培養19天,證實另一種具有更高分化潛能的人類幹細胞(expanded pluripotent stem cell, EPSC)[1]可直接嵌入食蟹猴胚體與其胚外組織[2]。此在發育生物學與胚胎學的研究上建立了嶄新的里程碑,但也再次引起社會大眾對科學倫理的憂心與省思。

嵌合體(chimera)動物是一個極為古老又古典的名詞,甚至可回溯到希臘神話故事中的情節。目前已被科學家們用來形容體細胞或遺傳物質來自兩個或以上的個體或種別的動(生)物體,或稱之為嵌合動物(chimeric animals)[3]。此種嵌合現象在以科學性試驗為目的或在自然情況下皆可能發生。在胚胎學的研究方面,使用相同物種胚胎間的細胞產製嵌合動物,其成功率與嵌合比例較高,但也有少數使用不同物種間嵌合的成功案例,然而經導入宿主胚胎的幹細胞大多無法存活至器官生成的階段[4]。近年來科學家重燃這類研究的目的之一,就是希望證實這項技術可用於生產異體的器官,而未來則挑戰是否能利用此技術產製人類器官作為器官移植的來源之一。

2017年,兩個不同的研究團隊分別於四月與十月成功建立了一種具有擴增分化潛能至接近全能性的幹細胞(EPSC)[1]。該類幹細胞不僅能嵌合入胚胎本體,同時也能嵌合至其他胚外的組織[5,6],例如人類的EPSC可突破性的嵌入小鼠胚胎內與其胚外組織中[6]

根據今年這篇有關人─猴嵌合胚最新的研究,人類與豬的多能性幹細胞(pluripotent stem cell, PSC)[7]皆無法順利在小鼠胚胎中持續存活[8,9],而雖然部分的人類PSC能在豬胚胎中生長,但大多數胚胎皆有發育遲緩或胎死腹中的現象[9]。因此,如何改善不同種別間胚胎發育的相容性且使其發育速度(或時程)儘量同步化,以及如何微調PSC的發育狀態或分化的潛能,可能為提高異種間嵌合胚胎發育成功率的關鍵因素。

基於倫理、法規或技術層面的限制,該研究最大的困難在於科學家都無法直接在體內觀察人─猴嵌合胚胎的發育過程。這時,胚胎在人造子宮生長或體外培養的技術平台就顯得格外重要。該研究團隊將人類幹細胞導入猴胚胎後,可使其在體外培養至受精後19天,並得以每日觀察胚胎發育的狀態,推測人類細胞在人─猴胚胎中發育的方向。但由於體外培養系統的限制,培養至19天的人─猴胚胎存活率已極低;此與鼠胚在體外培養系統或人造子宮環境中的發育情形類似,主要乃因19天後之人─猴嵌合胚胎已無法藉由擴散作用獲取所需養分。根據本研究室與前人在建立胚胎體外培養系統的研究顯示,目前在未經母體子宮內生長情況下,動物胚胎僅能在體外系統發育至著床前後的階段;而經母體子宮生長數日後取出的胚胎亦僅能在體外培養至器官生成初期。主要的原因在於,體外系統仍無法真正取代胎盤等胚外組織以及母體與胚胎之間的循環系統,這也正是未來科學家在進行此類相關研究的主要挑戰之一。儘管如此,此一跨國研究乃為人─猴嵌合胚胎初步發育成功之首例,將有助於解析人類胚胎發育與異種細胞嵌合過程的機制,未來可望應用於與人類發育相關的遺傳疾病之研究,以及利用這些新興的分子與胚胎生物技術產製人類器官可能性。

在發育生物學的研究領域中,大多以果蠅、線蟲或斑馬魚等數量龐大的物種較占優勢;以哺乳類為題材時也多以齧齒類為模式動物。其他大型家畜,尤其是靈長類動物的資源彌足珍貴。然而,國內目前仍缺乏非人靈長類動物的來源,導致許多胚胎研究難以直接自靈長類的角度切入,此將延後相關的研究成果應用到人類方面的時程。再以本研究室為例,雖然已能建立胚胎體外培養系統,並積極發展以基因編輯的方法產製腎臟之技術。然而,當未來成功在小鼠體內產製出非小鼠本身的腎臟時,也無法立即應用於產製人類腎臟,而需更進一步了解含人類幹細胞與他物種(例如靈長類等)胚胎之間的交互作用,此包括不同發育來源的相容性、發育時程的調控,以及如何提升嵌合效率等課題。

總之,高品質與高分化能力的多能性幹細胞與相關胚胎的體外培養平台[10],是人─猴胚胎於體外成功發育的關鍵之一;此外,充分的動物資源,如靈長類動物的族群,更是決定了研究成果的高度與其應用效率;雖然目前尚很難準確評估,以動物生產人類器官的可行性與其風險,但唯有具備足夠的動物資源與研究資金的揖注,並建立完善的離體培養系統,才可望拉近國內在基礎研究領域於臨床應用的距離,亦有助於未來其他相關研究,如幹細胞治療、人造子宮與人造器官等研究課題的發展。

註釋與資料來源:

[1] 編註:兩個研究團隊以不同但類似的名稱命名該種多能性幹細胞(擴增分化潛能幹細胞,Expanded potential stem cells;Extended pluripotent stem cells)。

[2] Tan, Tao, et al. (2021). Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell. 184(8):2020-2032.

[3] 編註:兩種以上的細胞來自不同受精卵或個體者稱為嵌合(chimerism)。

[4] Mascetti, Victoria L. and Pedersen, Roger A. (2016). Contributions of Mammalian Chimeras to Pluripotent Stem Cell Research. Cell Stem Cell. 19(2):163-175.

[5] Yang, Jian, et al. (2017). Establishment of mouse expanded potential stem cells. Nature. 550(7676):393-397.

[6] Yang, Yang, et al. (2017). Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic Potency. Cell. 169(2):243-257.

[7] 編註:多能性幹細胞(pluripotent stem cell, PSCs)在此文章中,是指能在適當條件下分化成個體的各種細胞(不包含胚外組織,如:胎盤、臍帶等)的幹細胞株,故此類細胞無法獨立發育成完整的個體。

[8] Masaki, Hideki, et al. (2015). Interspecific in vitro assay for the chimera-forming ability of human pluripotent stem cells. Development. 142(18):3222-3230.

[9] Wu, Ju, et al. (2017). Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell. 168(3):473-486.

[10] Niu, Yuyu, et al. (2019). Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture. Science. 366(6467):eaaw5754.

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