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議題背景：

今（2021）年11月24日，國際期刊《自然》（Nature）發表一篇研究，此研究第一期試驗收集平均18-80歲的36人，施打一劑以蛋白質為基礎的CoVac-1疫苗，間隔28天和56天後，分析兩種T細胞（表現出CD4和CD8這兩種抗原的T細胞）的免疫反應，以及免疫原性（使T細胞、B細胞產生免疫反應的抗原之特性）與安全性。

研究文獻：

• Heitmann, J.S., Bilich, T., Tandler, C. et al. (2021) " A COVID-19 peptide vaccine for the induction of SARS-CoV-2 T cell immunity." Nature . https://doi.org/10.1038/s41586-021-04232-5

※為了盡快了解研究的重大發現，此為Nature期刊提供的未經編輯文章，在最終發布完稿之前，研究者還可能修正文章內容。

專家怎麼說？

2021年11月24日
國家衛生研究院感染症與疫苗研究所研究員⁄副所長 劉士任

1. 這篇研究為什麼重要？比起先前研發蛋白質新冠疫苗的文獻，最值得公眾重視的部分是什麼？

這篇研究以T細胞反應作為疫苗的保護機制，是目前蛋白質疫苗較少著墨的地方，一般而言，蛋白質疫苗較不易引起T細胞反應，特別是毒殺型T細胞反應，因為毒殺型T細胞可以清除被感染的細胞，降低病毒複製的能力，對於病毒感染的控制，有重要功能。因此，疫苗的開發，除了中和性抗體的效價高低是重要的因素，T細胞反應也是另一個重要因子。

2. 這篇研究的推論是否有研究限制？

這篇研究的重要性在於T細胞反應的胜肽（比較小的蛋白質）可以成功在人體誘發T細胞反應，同時應用新的佐劑（XS15/Motanide）。然而，T細胞疫苗的限制在於人類白血球抗原（HLA）的型態，因為T細胞反應會因不同人之間的HLA型態不同而異，就像是器官移植需要做HLA配對一樣。

所以T細胞疫苗難以涵蓋所有的人群，因為每一個人的HLA型別是不一樣的。另外，因為T細胞疫苗缺乏產生有效的抗體，阻斷病毒感染，所以，其保護效果仍需驗證。

3. 這篇研究如何幫助我們理解蛋白質為基礎的新冠疫苗引起免疫反應的特點與效果？

本篇論文提供胜肽疫苗的可行性，對於疫苗開發有重要資訊。以蛋白質為疫苗跟DNA或mRNA疫苗最大的不同點在於，蛋白質疫苗不易產生毒殺性T細胞反應，這方面DNA或mRNA疫苗的效果較好。

所以，未來的疫苗研發，勢必是走向可以全面引發抗體效價與T細胞反應的DNA或mRNA疫苗為重要方向，或者是蛋白疫苗透過新佐劑研發等方式以強化毒殺性T細胞反應。

2021年11月24日
臺大醫院內科部醫師⁄台大醫學院微生物學科教授 楊宏志

對於新冠疫苗，大家大都關注中和抗體的保護力，而這篇第一期臨床試驗的研究報告，卻是以短片段的胜肽（分子較小的蛋白質）來刺激新冠病毒的T細胞免疫力。

T細胞免疫力在抗病毒免疫力中有著重要的角色，尤其是CD4 T細胞，它不僅能幫助B細胞分泌抗體，也能幫助CD8 T細胞殺死受病毒感染的細胞。過去常見的蛋白質疫苗沒有添加佐劑（刺激免疫反應），誘發T細胞免疫力往往不強，此篇研究利用一新型佐劑搭配胜肽疫苗，能大幅增加T細胞刺激效果。

從結果來看，此種新劑型的胜肽疫苗，能在絕大多數的受試者中刺激很好的T細胞免疫力，其強度不輸給感染新冠病毒的痊癒者，甚至比打疫苗的人，不管是mRNA疫苗、AZ疫苗或是混打疫苗的人，都來的高，相當令人驚豔。

本篇研究另外的亮點，是此種疫苗產生的T細胞免疫力，不會受到突變株的影響。主要是因為此T細胞疫苗利用的抗原，來自不同病毒蛋白，並不侷限於病毒表面的棘蛋白（目前病毒突變主要在棘蛋白，這也是中和抗體辨認的病毒蛋白），所以大部分不受影響。

這個疫苗發展的主要目的之一，是針對無法產生有效抗體的病人提供抗病毒之T細胞免疫力，但此種疫苗也有機會與目前抗體疫苗互補，對於產生抗體不足的族群提供額外保護力。

雖然此胜肽疫苗的初期試驗結果很不錯，但必須注意目前所有核可針對急性感染症的疫苗中，仍無有效的胜肽疫苗可以提供足夠對抗感染的保護力。主要原因在於T細胞的保護力相較於抗體保護力作用的時間較慢，所以對於急性呼吸道感染會有保護時間的落差，因此不易達到完全的保護效果。其次T細胞抗原的作用，會因為不同個體的人類白血球抗原（HLA）的基因不同而有所不同，當大規模施打時可能不易預測個體的保護效果。所以此胜肽疫苗是否能真正達到保護感染的效果，仍有待較大規模的臨床試驗來證實。

2021年11月24日

國家衛生研究院感染症與疫苗研究所研究員 黃明熙

1.這篇研究為什麼重要？

次單位胜肽疫苗的免疫效果不佳，需要搭配佐劑提昇其免疫效果。這篇研究利用複方佐劑來提昇候選新冠肺炎疫苗CoVac-1對於T細胞的免疫力。佐劑內含脂質化胜肽促效劑：XS15，可經由刺激免疫細胞之第1/2型類鐸受體（toll-like receptor (TLR) 1/2），啟動先天免疫反應。

搭配油包水型式的乳液佐劑：Montanide ISA51 VG（VG表示其核心油脂選用自植物萃取物），可以藉由油層保護抗原與促效劑。第一期人體臨床數據顯示，只需經由皮下接種一劑，即能產生免疫-追加的效果，誘導出強烈的T細胞免疫反應，並且對於現行病毒變異株也有交叉免疫力。

2.這篇研究有哪些推論的限制嗎？

ISA51目前核准用在治療型的肺癌疫苗：CimaVax-EGF。然而，調配此類型乳液疫苗必須使用大量的油脂，容易造成注射部位腫脹之副作用，現階段仍不建議使用於全面性施打的預防型疫苗。脂質化胜肽XS15屬於研發階段的佐劑，尚須時間與經驗去累積該佐劑的免疫作用機制以及在生物體的安全問題。

3.一般人要如何正確地理解這篇研究？

佐劑配方是疫苗產品的內容物，在執行疫苗療效的臨床試驗時，必須考量整體的疫苗安全與疫苗效果。CoVac-1疫苗所搭配的ISA51佐劑，目前已經使用於癌症免疫治療。此疫苗劑型可評估用於癌症患者與免疫缺陷患者，量身訂做適合的疫苗。