議題背景:

來自蘇格蘭愛丁堡大學與荷蘭威廉敏娜兒童醫院等的研究團隊,今(2022)年2月16日在國際期刊《自然:通訊》(Nature Communication)發布研究,探討共147名出生不到36周,且有新生兒早發性菌血症的新生兒,用三種不同組合的抗生素治療時,對腸內菌相造成的影響。

研究人員分別在第1、第4,以及第12個月,收集新生兒排出的糞便或大腸中的糞便樣本,用基因定序的方法分析糞便中的微生物,和80位健康且沒有接受抗生素治療的新生兒比較。

研究發現,抗生素治療後立刻改變了腸道微生物的組成和微生物抗藥性基因的表現,且某一隻菌種(雙岐桿菌屬)的數量下降,另一隻菌種(腸球菌屬)則增加。研究顯示其中一組的抗生素治療,讓腸菌的組成和微生物抗藥性基因都改變最多,而有一組的抗生素治療造成的改變最少,因此建議若有必要用抗生素治療新生兒,可以使用對腸道菌影響較少的抗生素組合。

研究文獻:

專家怎麼說?

2022年02月23日
臺北醫學大學醫學資訊研究所副教授 吳育瑋

1. 此篇研究為什麼重要?

新生兒出生後因為免疫力不足,容易受到細菌感染,還有可能會產生新生兒敗血症等的嚴重症狀。因此在新生兒受到細菌感染時使用抗生素來對抗細菌是相當常見的作法。然而因為抗生素不只會抑制細菌,還會影響與人體共生的腸道菌,因此近年來科學家建議使用抗生素治療細菌感染時,必須考慮盡可能不要影響到腸道菌。本篇研究的重要處,不只在於證實新生兒時期抗生素的使用會對新生兒的腸道菌組成造成影響,還探討哪一種抗生素的組合會造成最小的影響或傷害。本研究同時也發現使用抗生素會造成已知對人體有益的比菲德氏菌(Bifidobacterium)的數量大幅度降低,而部分沒被抗生素抑制的常見壞菌如克雷伯氏菌屬(Klebsiella)或腸球菌屬(Enterococcus)則數量增加。這個現象不但代表已知的益菌數量降低,也顯示腸道菌環境的改變。因為比菲德氏菌可幫助新生兒分解母乳中的寡醣,代表抗生素可能會間接影響新生兒的消化吸收。

2. 此研究的推論有哪些限制?

這篇研究並沒有任何數據,能佐證抗生素臨床上會對新生兒造成的影響,例如,使用抗生素的新生兒是否會因為母乳寡醣吸收不良,而被迫使用配方奶,或是不使用抗生素的新生兒,身高、體重、免疫力等,是否比抗生素組更好。當然,研究臨床數據會比單純的分析菌相更為困難,因為除了顯而易見的疾病之外,很多的數據都必須透過長時間的追蹤和調查才能完成。

除此之外,一個環境的細菌組成通常會有著功能重複(Functional redundancy)的現象,也就是數種不同的細菌都可以表現出同樣的功能,所以我們必須要特別謹慎看待個別細菌減少的研究結果。即使比菲德氏菌的減少或許會影響到母乳寡醣的分解,但不能排除還有其他細菌可以做到類似的功能,例如擬桿菌屬(Bacteroides)的細菌也可以分解母乳寡醣 [1]。因此必須分開看待腸道菌的組成和腸道菌的功能性,不能同等視之。

本篇研究雖然宣稱找到了對腸道影響最小的抗生素組合(penicillin+gentamicin),但如果仔細看論文圖三的話會發現,其實抗生素對腸道菌的影響還是非常大,而且與其他組之間並沒有統計上的顯著差異。因此要說這是最好的抗生素組合還言之過早。

3. 您建議大眾應如何看待使用抗生素會改變腸道菌的研究結果?

雖然現代科學已經發現使用抗生素會對人體原生的細菌系統造成一定程度的干擾,但使用抗生素治療新生兒是不得不為的手段。因為新生兒的免疫力往往較差,對於細菌的入侵較沒有抵抗力,嚴重細菌感染甚至會造成致死率極高的敗血症。在這種情況下絕對必須要使用抗生素來對抗細菌,而對於腸道細菌的影響也只能先擱置,畢竟還是能活命比較重要。

除了必須使用抗生素的狀況以外,我個人對於目前大眾認知到抗生素會改變腸道菌一事是樂觀其成的。因為抗生素的濫用造成細菌產生抗藥性,一直是現代醫學相當大的問題,而認知到抗生素會對腸道菌造成影響,雖然沒有從根本上解決抗生素抗藥性的問題,但能進而降低抗生素的濫用也相當重要。

4. 本研究對未來研究新生兒腸道菌相對健康的影響有什麼樣的幫助?

我認為,後續應該還會有研究長時間追蹤使用抗生素組與否,在自體免疫以及各種身心健康上的影響。例如,過敏現象是否在使用抗生素時較常見,或是不使用抗生素是否會有更多元的免疫力。這種長期追蹤的研究,能夠更好釐清抗生素造成的腸道菌變化究竟只是暫時的,還是永久性的;而會不會造成生長上的影響則是另一個可以探討的面向。我會非常期待這篇研究的後續報告。

2021年02月24日
國家衛生研究院免疫醫學研究中心副研究員 高承源

1. 此篇研究為什麼重要?

台灣社會少子化現象嚴重,而對世界上先進國家而言這也是重要的議題。能對每一位新生兒有最適合的照顧是重要關鍵。新生兒感染/敗血症是造成其併發病症與死亡的主要原因。就算使用抗生素治療,死亡率仍然不低。早發性(出生七天內)新生兒敗血症一般和母體的感染較有關聯,如果評估出生時有可能被感染,通常小心起見會給予抗生素,預防性投藥,以免產生全身性敗血性休克。

目前認為新生兒到三歲之間是重要的腸道菌叢塑型時期,但抗生素的使用又極可能會影響腸道菌相,進而影響到日後成人的許多健康狀態與疾病。是故本篇研究追蹤三種廣效性抗生素組合的療程,綜合分析新生兒早期的腸道菌相,發現這些抗生素組合的療程皆對腸道菌相有極大的影響,遠比這些抗生素對於成人腸道菌相的影響為大。其中阿莫西林加上頭孢噻肟(amoxicillin + cefotaxime)的組合,對腸道菌叢組成與細菌抗藥性基因的影響最大,而盤尼西林加上慶大黴素(penicillin +gentamicin)的負面影響則是最小。

2. 此研究的推論有哪些限制?

此研究的限制是,其腸道菌相的定序是用某基因上的其中一個能夠分辨不同細菌的區段,但此方法的解析度通常是到細菌分類學中的其中一個位階(稱為「屬」),還無法分辨較細的菌種,所以略有不足,且有可能無法捕捉到實際上菌量的變化。

另外,這些腸道菌的變化,並不代表實際上的功能變化,仍待以模式動物來做實驗。對照組的受試新生兒,收案的年度是2012-2014,並未與實驗組新生兒收案的年度(2015-2016)一起進行,可能有些許潛在的影響。

3. 您建議大眾應如何看待使用抗生素會改變腸道菌的研究結果?

抗生素的使用,在某些情況是無可避免,對於腸道菌的影響亦是顯而易見。減少把抗生素當做是萬靈丹的錯誤濫用,除了可以避免抗生素耐藥性細菌的產生,導致後患無窮之外,更能避免與腸道菌相關疾病的長期影響。

有更長期深入的抗生素與腸道菌研究後,或許能從療效相似的不同抗生素裡,選擇使用對於腸道菌有較低負面影響的。

4. 本研究對未來研究新生兒腸道菌相對健康的影響有什麼樣的幫助?

本研究發現,比起療程的長短,抗生素的使用與否對於新生兒腸道菌相的平衡影響更大,若能開發新方法,更為準確的預測哪些新生兒真正需要進行抗生素療程,是一個相當重要的議題。而本研究更可繼續延伸,長期的追蹤腸道菌叢與各種健康及疾病的指標,將有機會闡明新生兒至成人之過程如何逐步雕塑腸道菌叢,以及腸道菌變化與健康和疾病的關聯。

2021年02月25日
成功大學醫學檢驗生物技術學系助理教授 阮振維

1. 此篇研究為什麼重要?

腸道菌相從我們出生到成人,會逐漸變化和成熟,此步驟似乎無法重來,因為每一個生理事件的發生,都可能讓後續的細菌組成產生差異,而這也是新生兒腸道菌相研究的重要之處。

一般來說,人類腸道微生物體會在新生兒時期,經歷生態的演變。腸道中的厭氧環境、腸道上皮細胞的互動、腸道中特定黏液蛋白質的表達,以及免疫系統,都會影響細菌之間的競爭關係。細菌從劇烈競爭趨於穩定,在新生兒3~4歲之間達到接近平衡的狀態,平衡狀態的差異,會影響個體生長、行為與疾病,一直持續到成人。

一般大眾熟知的比菲德氏菌(雙歧桿菌屬,Bifidobacterium),是新生兒早期腸道菌相達到穩定狀態的指標之一,通常菌相的穩定和成熟,也會伴隨著一些特定類型細菌的數量下降,例如,腸球菌屬(Entercoccus)細菌。因為健康的腸道是厭氧的環境,會支持更多對厭氧環境需求更高的細菌生長,而這些細菌也大多是對人類健康有正面影響的菌種。

本篇研究的平均抗生素使用時間是48小時,治療的對象是出生一週內患有早發性新生兒敗血症的嬰兒。一般我們會認為,短期抗生素治療造成的菌相破壞是可恢復的,但站在細菌生態演變的角度,在新生兒菌相演變的過程中,短期的破壞,可能延遲或改變了最後的成熟狀態,進而對健康產生長遠的影響。本篇很清楚地證實了這樣的論點,短短48小時的抗生素使用,即讓嬰兒在周歲時的菌相產生顯著的差異。

2. 此研究的推論有哪些限制?

本篇雖然觀察到周歲時,曾經使用抗生素的嬰兒,菌相有顯著的差異,但我們仍無法得知這樣的改變,是延遲了整個菌相成熟的過程,或者具有更長期的影響。或許將來可以繼續研究這一類的對象,在兩週歲、三週歲的菌相組成與疾病傾向。

雖然補充特定菌種或許是大多數人直接的想法,但生態演變是極為複雜的過程,能不能選對補充的菌種、補對時間,是幫助還是反而干擾了菌相的自然恢復,目前兩種論點都有相關研究支持,未有定論。

本篇研究使用抗生素,是為了處理早發性敗血症的緊急狀況,在此條件下,拯救生命的順位遠高於對於腸道菌的考量,當然若非必要,我們會建議避免過度濫用抗生素。

3. 您建議大眾應如何看待使用抗生素會改變腸道菌的研究結果?

得利於抗生素與許多感染症藥物的發明,人類在發生感染症後的治療與存活,都得到巨大的改善。在抗生素與腸道菌之間,我們必須抱持著理性客觀,兩權相害取其輕的態度,在專業醫師的診斷下,適當的使用抗生素是合理的選擇。一般成年人的菌相,都具有良好的動態可恢復性,遇到疾病時,要先恢復健康的身體,才能再次擁有健康的菌相。

4. 本研究對未來研究新生兒腸道菌相對健康的影響有什麼樣的幫助?

相較於成年人,新生兒在使用抗生素後,菌相在後續的演變,的確受到更大的影響。在複雜的微生物生態演變過程中,每一個單一生理事件,都是生物體對菌相的精密調控。此篇研究證實了短時間使用抗生素的長期影響,後續若有更多研究能應用類似的概念去拆解新生兒菌相的演變過程,想必可以在疾病治療上,提供更多可能性。

參考文獻:

[1] Anais Rousseaux et al. (2021).“Human Milk Oligosaccharides: Their Effects on the Host and Their Potential as Therapeutic Agents”. Frontiers in Immunology, 12: 1791. doi: 10.3389/fimmu.2021.680911.

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