結論:

  1. 研究發現藉由「糞菌移植」改變腸道菌相,可以改善某些因為年齡老化產生的免疫反應與認知行為障礙,支持腸道與大腦間的連結,值得關注。但還不清楚詳細的原因,也還未找出是哪一特定細菌有此效果。
  2. 這篇研究的實驗對象是老鼠,還不能立即推論在人類身上會有相同效果。而且用腸道菌反轉老化的效果有限,沒辦法讓年長小鼠完全變回年輕小鼠的狀態,神經系統仍退化。
  3. 改變腸道菌有潛力可治療或預防其他老化相關疾病。但,如何確保糞菌移植後細菌能夠成功生長,是需要克服的一大挑戰。

議題背景:

今(2021)年8月9日台北時間23:00,國際期刊《自然:老化》(Nature Aging)發表最新研究,研究目的是想知道在老化的過程中,腸道菌在大腦健康、神經免疫所扮演的角色。結果發現,移植年輕小鼠的糞便中細菌給老年的小鼠,會減緩與老化相關特定認知行為的損傷。

研究文獻:

專家怎麼說?

2021年08月09日
臺大醫院神經部主治醫師 林靜嫻

1.這份研究,與先前探討腸道菌與神經退化關聯的研究相比,最值得公眾重視的部分是什麼?

過往皆是以基因轉殖鼠為動物模式,探討腸道菌在不同神經退化性疾病的角色,例如阿茲海默症或是巴金森氏症。本篇論文使用的不是基因轉殖鼠,乃比較老年小鼠在接受同年齡的老年小鼠或年輕小鼠的糞便移植後,腸道、全身性免疫反應,以及認知相關的動作行為,是否獲得改善。本研究亦以另一組年輕小鼠接受別的年輕小鼠糞便作為對照組。研究結果顯示,每兩周餵食老年小鼠一次年輕小鼠的糞便,八周後,腸道與全身性免疫系統反應、大腦中的免疫細胞(微膠細胞)的基因表現變化,以及認知迷宮游泳測試的反應,皆趨近年輕小鼠。顯示藉由改變腸道菌相可以改善因為年齡老化產生的免疫反應與認知行為障礙。

2.這份研究的推論是否有研究限制?有哪些需要謹慎看待的地方?

本篇研究雖提供另一項證明,證實腸道與大腦間確實有連結,改變腸道菌相可以重塑腸道的免疫功能,進而影響全身性與大腦免疫反應,因此減緩因年紀老化產生的行為變化。但是,本實驗中缺乏以下的支持證據:

(1) 動物行為或是認知反應變化並未逐周或是逐月檢測,因此無法知道移植腸道菌相是否可以減緩歲年齡老化變差的趨勢。

(2) 大腦中掌管記憶力的腦區(海馬迴)神經細胞數目,並沒有因為移植年輕小鼠腸道菌相而有增加的趨勢,神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多,顯示雖然認知行為似有改善,但是神經系統仍處於退化的狀態,因此,如何達到改善小鼠老化行為的確切機轉仍未明。

(3) 移植的年輕小鼠糞便是一群年輕小鼠的糞便匯集,因此雖然作者以基因定序的方法分析菌相,但仍無法找出是哪一種或是哪一群的特定細菌,可以達到年輕化老年小鼠的作用。

3.它可以如何幫助我們看待腸道菌與老化相關大腦疾病的關係和應用?

本篇研究加強這幾年眾多科學家發現的「腦腸軸」觀念,再度驗證腸道微環境變化對大腦功能的影響,其機轉極有可能是藉由重塑腸道環境與腸道免疫力,影響腸道菌代謝體,進而影響大腦的運作,詳細機轉仍待進一步探討。

2021年08月09日
國家衛生研究院免疫醫學研究中心副研究員 高承源

1.這份研究,與先前探討腸道菌與神經退化關聯的研究相比,最值得公眾重視的部分是什麼?

找到返老還童的秘方與延長壽命的方法一直是人們自古以來的渴望及夢想,腸道菌或許就是其中一種關鍵契機。關於腸道菌與逆轉老化相關的研究,過去曾有一篇論文提及年輕非洲青鱂魚的「糞菌移植」給中年魚後,會顯著延長這些中年魚的壽命,並且增強其活動能力[1]。

而本篇則進一步將腸道菌可能影響到的領域進一步推展,改善伴隨著老化所常見的神經認知退化與免疫機能改變。科學家們發現將年輕小鼠的「糞菌移植」到年老小鼠後,可以逆轉老化的腸道菌相,進而提昇認知行為功能,達到延緩老化、促進年輕化的作用。

2.這份研究的推論是否有研究限制?有哪些需要謹慎看待的地方?

此研究的限制在於仍以模式動物小鼠來做實驗,臨床上使用仍有蠻大的未知數。而實務上,人類老化伴隨的退化過程跟太多因子相關,有可能是基因或環境,這遠比實驗動物複雜,腸道菌很有可能只是其中一個面相。

本研究亦未找到特定一隻或數隻腸道菌種有逆轉老化過程中認知退化的功能。雖推測有關聯的細菌可能是腸球菌屬(Enterococcus),但仍須進一步找到相關機制,否則以「糞菌移植」來做治療老化的應用性會較受侷限。

即便本研究發現有些老化相關認知退化與免疫功能可以因為腸道菌而逆轉,但某些老化的退化症狀在此研究中並無法被「糞菌移植」有效的改善,這些都有待更深入理解哪些腸道菌以及代謝物對於老化退化症狀可以發揮功能後,方有機會找到「返老還童」益生菌(或代謝物)的黃金組合。

3.它可以如何幫助我們看待腸道菌與老化相關疾病的關係和應用?

面對「衰老」這個課題,暫先把抗衰老的目標定為使人們有較長的健康時間,而非單純延長人類壽命,會較實際可行。此研究針對老化過程中常見的認知、學習與記憶退化,以腸道菌移植來逆轉治療,但年齡也是導致很多其他疾病的風險因子,或許這種治療方法有潛力可治療或預防其他老化相關疾病。

2021年08月09日
臺北醫學大學醫學資訊研究所副教授 吳育瑋

想像一個場景:你走在路上時,突然有穿著白袍的科學家拿著一支試管跑過來跟你說「吃大便可以治病喔」。正常情況下,這些科學家不被當成神經病或走火入魔的科學狂人才怪。不過,現在的科學研究證實在某些狀況下,大便中的微生物的確是可以治療疾病的喔。

其實講正確的說法叫作「糞菌移植」或「腸道菌叢移植」,而顧名思義這個作法就是將捐贈者糞便中的微生物分離出來後,透過侵入式的方式將這些微生物植入到病人體內。目前這個作法已經成功地在全世界各地治好了許多常年受到難治梭狀桿菌(Clostridium difficile)感染且使用抗生素仍治不好的病人。舉例來說,台灣在2017年就有哥哥捐糞便治好弟弟腸道內難治梭狀桿菌感染的例子 [2]。由於人體內的腸道菌與我們的健康息息相關,因此科學家們也開始探索透過糞菌移植治療其他疾病的可能性。

這篇Nature研究在探討的,就是透過糞菌移植「反轉」老化現象的可能性。透過將年輕小鼠的腸道菌植入年長小鼠的實驗設計,這些愛爾蘭的科學家發現植入年輕小鼠腸道菌的年長小鼠,認知能力的確有所改善,而原因則在於植入的腸道菌將年長小鼠的腦部活動以及免疫功能「反轉」成了年輕小鼠的模樣。也因此這些年長小鼠的學習能力以及長期記憶能力都有所改善。當然這種「反轉」還是有限度的,沒辦法讓年長小鼠完全變回年輕小鼠的狀態;然而能夠一定程度改善認知能力這件事還是相當值得關注。

當然,這不是第一篇探討腸道菌與老化之間關聯性的論文。之前也曾經有研究探討腸道菌與老化或疾病之間的關聯性,包括透過腸道菌糞菌移植,延緩兒童早衰症(Progeria或Hutchinson-Gilford syndrome) [3],服用益生菌改善老年人認知功能 [4],以及與這篇反其道而行地將年長小鼠腸道菌植入年輕小鼠造成認知功能降低 [5] 等等。不過這篇論文最大的貢獻除了發現植入年輕小鼠的腸道菌可以改善年長小鼠的認知功能外,還有探索植入腸道菌後腦部發生的變化,並試著回答原因。在最後一段作者們也提到細菌們的次級代謝產物應該是造成認知功能變化的主要原因,提供了未來類似的研究重要參考價值。

當然,不管是糞菌移植或是這篇研究都還是有著各自的限制的。雖然美國食藥署已批准糞菌移植作為治療難治梭狀桿菌的用途,但這也是食藥署批准的唯一用途。換句話說,目前糞菌移植不能拿來作為任何其他的治療手段。

最主要的原因,在於糞菌移植的植入目標是活體細菌,而活體細菌會如何在異體環境生長實在是未知數。雖然有移植後捐贈方的細菌成功植入並生長至少兩年以上的案例 [6],但是也有糞菌移植後捐贈方細菌未成功在病人體內生長,較難改善病況的案例 [7](在這項研究中的十個病人中,只有六名成功改善病況,另外四人則未改善;而研究則發現細菌成功在病人體內生長與否與比菲德氏菌是否順利生長有關)。因此如何確保糞菌移植後捐贈方的細菌能夠成功生長還是一大問題。

除此之外,也有案例報導糞菌移植在某些不明的狀況下會導致菌血症或甚至敗血症。舉例來說,美國麻州醫院在2019年就有報導指出有兩名病患在糞菌移植後,因抗藥性大腸桿菌的快速繁殖導致菌血症 [8],而FDA也發出聲明警告糞菌移植有可能會導致不良反應 [9]。所以雖然這篇研究指出年輕小鼠的糞便有可能會幫助年長小鼠改善認知功能,但實際要讓人類使用的話還是再等等吧。

 

參考資料:

[1] Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifishelife6, e27014.

[2] 聯合報。〈獨/台灣首例腸道菌叢移植 哥30克新鮮便便救重症弟〉,2017年12月28日。

[3] Bárcena et al., “Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice”, Nature Medicine, 25:1234-1242, 2019.

[4] Kim et al., “Probiotic Supplementation Improves Cognitive Function and Mood with Changes in Gut Microbiota in Community-Dwelling Older Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial”, The Journal of Gerontology: Series A, 76(1):32-40, 2021.

[5] Li et al., “Age-related shifts in gut microbiota contribute to cognitive decline in aged rats”, Aging (Albany NY), 12:7801-7817, 2020.

[6] Kumar et al., “Identification of donor microbe species that colonize and persist long term in the recipient after fecal transplant for recurrent Clostridium difficile”, npj Biofilms and Microbiomes, 3:12, 2017.

[7] Mizuno et al., “Bifidobacterium-Rich Fecal Donor May Be a Positive Predictor for Successful Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Irritable Bowel Syndrome”, Digestion, 96(1):29-38, 2017.

[8] DeFilipp et al., “Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant”, N Engl J Med, 381:2043-2050, 2019.

[9] U.S. FDA. Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms. March 12, 2020.

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