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議題背景：

今（2023）年2月7日台北時間早上六點，國際期刊《內科醫學年刊》（Annals of Internal Medicine）發表一份系統性回顧的最新研究，「Vitamin D and Risk for Type 2 Diabetes in People With Prediabetes」。此研究發現，「糖尿病前期」的成人補充較多的維生素D，與降低罹患第2型糖尿病的風險有關。結果表明，與安慰劑組相比，補充維生素D的組別，發生糖尿病的相對風險降低約15%。研究作者推估，若將他們的發現外推到全球超過3.74億患有「糖尿病前期」的成年人，補充維生素D可以延緩超過1000萬人發生糖尿病。

都柏林大學學院（University College Dublin）的臨床教授馬拉基·麥肯納（Malachi McKenna）與愛爾蘭食品安全局（Food Safety Authority of Ireland）的公衛營養學家瑪麗·弗林（Mary Flynn）也評論此篇研究。他們提到，過往的研究數據已經證明高劑量的維生素D會產生顯著的不利影響。他們說，促進維生素D療法的相關組織，有義務警告醫生使用維生素D的必需攝取量和安全劑量。他們建議，這種非常高劑量的維生素D療法，可能會預防某些患者的2型糖尿病，但也可能造成傷害。

台灣科技媒體中心邀請臨床內科、新陳代謝與糖尿病研究的科學家解析這篇研究。

研究原文：

• Anastassios G. Pittas, Tetsuya Kawahara, Rolf Jorde, et al. Vitamin D and Risk for Type 2 Diabetes in People With Prediabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data From 3 Randomized Clinical Trials. Ann Intern Med. [Epub 7 February 2023]. doi:10.7326/M22-3018

英國Science Media Centre專家意見：

• expert reaction to study looking at vitamin D supplementation and reduction in diabetes risk

專家怎麼說？

2023年02月05日
臺北醫學大學醫學系內科學科助理教授/萬芳醫院內科部新陳代謝科主任 李亭衛

1. 這篇研究為什麼重要？

糖尿病是重要的慢性病，其在全世界各國的發生率與盛行率皆是逐年上升。臨床上絕大多數的糖尿病人為第二型糖尿病，即是因先天基因影響，再加上後天肥胖與生活習慣所導致的胰島素阻抗，進而造成胰島細胞衰竭，終致糖尿病的發生。許多的細胞實驗與動物實驗研究，已發現維生素Ｄ可以減少胰島素阻抗性，甚至增加胰島素的分泌，因此希望能應用維生素Ｄ於糖尿病的治療，甚或延緩糖尿病的進展。

然而迄今臨床試驗的結果，卻仍無法證明維生素Ｄ可以顯著降低血糖或減少糖尿病的發生。這篇研究雖然是統合分析，不過收錄的3個臨床試驗皆是專門設計用來測試維生素D能否降低糖尿病風險的「隨機安慰劑對照試驗」，且用「個別受試者資料」的分析方式，更能增加其研究結果的證據力。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

雖然維生素Ｄ在實驗室的研究被認為有益於糖尿病，但臨床試驗的結果往往不如預期。這可能與不同的試驗所採用的維生素Ｄ補充方式（劑量、途徑、頻率）不同有關。此外，每個人的身體反應對於維生素Ｄ補充的效果會是不同的。因此，補充維生素Ｄ對於某些族群可能會減少糖尿病，而對其它族群可能就沒有顯著效果。如果研究時把全部的人混合在一起分析，當然就不容易看出維生素Ｄ的效果。

這篇研究收錄的3個臨床試驗（2個是用非活性的維生素D3，1個是用活性的維生素D），其各別的結果都是維生素Ｄ有減少糖尿病發生的傾向，但皆未達統計顯著差異。但是全部混合分析的結果，維生素Ｄ就可以顯著減少糖尿病的發生，甚至讓血糖異常的病人變回血糖正常。不過，我個人對於把「非活性」與「活性」維生素D的研究資料混合在一起分析方式是有疑慮的。非活性維生素D3可用於一般民眾，當作營養補充品；活性維生素D應是醫師處方藥物，若是使用過量會有高血鈣的危險。

此外，研究宣稱補充維生素D至25(OH)D血中濃度 > 50 ng/mL，減少糖尿病的效果最好，甚至沒有安全性顧慮，這是讓人擔心的。現在關於25(OH)D的血中濃度參考值，是從骨骼肌肉健康的角度來看。我們確實不知道若要有減少糖尿病的功效，25(OH)D的血中濃度應達到多少濃度，但是維生素Ｄ血中濃度愈高，伴隨著高血鈣的風險確實也更高。

3. 一般人該如何正確的理解這篇研究？

除了補充維生素Ｄ之外，有其它更有效的方式，可以減少糖尿病的發生。對於有維生素Ｄ缺乏的人，補充維生素Ｄ可能可以減少第二型糖尿病的發生，但仍需更多的臨床證據以支持其效力與安全性。一般人補充維生素Ｄ應是服用非活性的維生素D3，要知道維生素Ｄ補充過量會有危險性，建議還是先諮專業醫師。

2023年02月06日
國防醫學院生理及生物物理學科教授 謝博軒

1. 這篇研究為什麼重要？

這篇研究報告屬於系統性文獻回顧和統合分析的文章，綜合分析歸納過去獨立執行的臨床研究結果，可較精確地歸納研究證據，做成客觀性的結論提供臨床醫療上的重要參考。

文章主要歸納分析三個依據患有糖尿病前期症狀之個別參與者資料庫為對象的隨機取樣、雙盲且有服用安慰劑之對照組織大型臨床試驗。分析結果顯示，服用維他命D之罹患糖尿病前期患者，較對照組在沒有增加其副作用的情況下，可降低發展成糖尿病的機率，並回復其正常血糖調控。

尤其在那些服用高劑量維生素D3（cholecalciferol），並維持較高的血清中25-羥基維生素D（25-hydroxyvitamin D，25(OH)D）濃度的患者，有較低的糖尿病發生率，可提供臨床糖尿病預防和治療的參考。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

要注意的是此研究歸納分析結果是針對「患有糖尿病前期症狀患者」的族群，而非一般大眾所做的研究結果，也就是這篇研究結論，並沒有提出證據證明一般大眾額外補充維生素Ｄ可有效降低糖尿病的發生風險。

另外，先前的研究文獻也顯示，長期攝入高劑量的維生素D亦會增加高血鈣、高血尿及腎結石等毒性作用，這些並沒有列入這篇研究的統計分析項目中。故其降低糖尿病發生風險的同時，是否同時也會增加毒性反應的風險，仍有疑慮。

3. 一般人該如何正確的理解這篇研究？

從此篇研究的統合分析結果來看，我們應該有下列幾點認知與理解，第一、此一系統性文獻回顧和統合分析的研究結果，並沒有提供證據證明攝取額外的維生素Ｄ營養補充品，可以有效降低和預防糖尿病的發生率；另一方面，根據2011年美國和加拿大的醫學機構報告，服用維生素D營養補充品一般推薦使用的劑量範圍從每天攝食劑量10mcg (400 IU，估計50%健康大眾所需平均劑量)，到15mcg (600 IU，估計97.5%健康大眾所需推薦劑量)，此劑量範圍並無法達到此研究論文中有效降低糖尿病發生率的作用劑量。

第二、攝入高劑量的維生素D (1200 IU以上) 並維持較高的血清中25-羥基維生素D (25-hydroxyvitamin D，25(OH)D) 濃度的糖尿病前期患者似乎可以比較顯著降低其糖尿病發生率，但長期服用容易引起高血鈣和高血尿等相關毒性反應。

第三、以治療作用而言，服用高劑量維生素D補充品降低糖尿病發生率的作用，亦遠低於目前用在糖尿病前期患者的治療藥物 Metformin，顯示其並沒有糖尿病治療上的應用價值。

綜而言之，此篇研究結果顯示攝食額外的維生素D補充品，對糖尿病並沒有顯著的預防和治療的效果和應用價值。

2023年02月06日
成大醫學院醫學系內科教授/成大醫院糖尿病防治中心主任 歐弘毅

1. 這篇研究為什麼重要？

維生素D補充對健康的效益一直是大眾相當關心的議題。維生素D在骨骼健康和身體鈣值平衡調控上扮演重要角色已廣為人知，而在過去的二十年裡，研究也發現維生素D對胰島β細胞功能與血糖恆定都相當重要。然而迄今為止，對於維生素D是否能預防糖尿病發生仍然沒有定論，其中部分原因是因目前關於血中維生素D的適當濃度並不清楚。

本篇由美國波士頓Tufts醫學中心發表的「個別受試者資料統合分析」報告中，研究人員把過去來自挪威、美國、日本的三篇探討「維生素D補充是否可以減少前期糖尿病患者發生糖尿病之機會」的隨機分派、安慰劑對照臨床試驗中的4,200位原始受試者資料整合後，進行了更完整的統合分析及次族群分析。結果發現，在補充大劑量的口服維生素D長達3年之後，確實可以降低「前期糖尿病」患者的糖尿病發生率達15%，絕對風險則降低了3.3%，也就是每治療30位「前期糖尿病」患者，就有1人因此而受益。

研究人員據此推估，若以全球「前期糖尿病」成年患者總數三億七千四百萬人而言，將可幫助一千兩百萬人，健康效益不容小覷。除此之外，維生素D的補充也可以讓「前期糖尿病」患者回復到正常血糖的機會增加三成。另外，研究也發現，若能將血中維生素D濃度提高到目前認為足夠的濃度（125nmol/L, 50ng/mL）以上，甚至可以降低76%的糖尿病風險，但口服維生素D對預防「前期糖尿病」進展的效應，在比較胖的族群效果就不明顯。

這篇研究的重要性在於，過去針對這一議題的三個重要研究，雖然都看到了補充維生素D的好處，但因為各自研究的檢定力不足，都沒有達到統計上的意義。於是，三個研究團隊合作將手頭上各自的原始受試者資料釋出，整合在一起之後，資料的一致性高、品質又好、檢定力足夠，經分析後確認了上述有顯著意義的結論。

這個研究結論超越過去一般的看法，也就是只有在血中維生素D濃度偏低、不足的族群，補充維生素D才能有預防「前期糖尿病」進展成糖尿病的好處，因為本報告中統合的三個研究，受試者在研究開始前的平均血中維生素D濃度是在目前認可的充足範圍內，而在經過長時間高單位的口服維生素D補充後，還是能減緩糖尿病的發生，這是新的發現。

更重要的是，在其中兩個研究中，經過維生素D補充後達到的平均血中濃度都高於一般認可的安全範圍、甚至達到過往被認為「可能有害」的濃度。這樣的發現讓我們不得不重新思考，就血糖平衡而言，到底維生素D的合理濃度應該在哪裡？是否更高呢？

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

這篇研究證實，額外補充維生素D確實可降低糖尿病的發生風險，但這個效應目前僅在有較高第2型糖尿病風險的「前期糖尿病」患者觀察到，而在其他類型（如第1型或單基因遺傳型）糖尿病的高風險族群，以及懷孕中的婦女、兒童、有末期腎臟病或是住院的患者等並不適用，也不適用於非糖尿病高風險的一般民眾。

此外，由於安全性的考量，有腎結石高風險或病史、高血鈣症病史，或未曾檢查過是否有副甲狀腺機能亢進症的族群，都被排除在上述研究之外，因此也不適用。

3. 一般人該如何正確的理解這篇研究？

雖然這個報告提供了口服維生素D對預防「前期糖尿病」進展成糖尿病的科學證據，但益處僅限於經過嚴格篩選的「前期糖尿病」患者，而不是一般的普羅大眾。

再者，研究使用的維生素D劑量也遠高於目前國內外衛生主管機關與專業學會建議的「建議飲食攝取量」（Recommended Dietary Allowances, RDA）：每日600國際單位，大約是5到7倍之多。長期使用高劑量的維生素D，安全性尚未經過完整評估，是否會引起尿路結石或是增加高血鈣的風險、或對肌肉和骨骼的健康產生不良影響並不清楚，因為上述的研究都不是專門設計來評估高劑量維生素D的安全性，無法證實其確實安全。

因此，建議一般大眾可正向樂觀看待這個報告，讓將來更多的研究報告來驗證這些觀察結果與安全性，不需急於補充維生素D。