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議題背景：

陽明交通大學臨床醫學研究所陳斯婷教授與台北榮民總醫院過敏免疫風濕科及全人整合醫學科主治醫師曹彥博團隊，今年2月1日發表於《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）期刊的研究〈NLRP12 is an innate immune checkpoint for repressing IFN signatures and attenuating lupus nephritis progression〉登上期刊封面。

研究以紅斑性狼瘡的小鼠為實驗對象，發現缺少一種免疫調節相關基因NLRP12，會造成紅斑性狼瘡的小鼠腎臟發炎反應較嚴重，並進一步加重紅斑性狼瘡的疾病。研究也同時觀察到紅斑性狼瘡患者周邊血液中的NLRP12比一般人低。研究進一步運用會抑制NLRP12基因表現的蛋白酶HDAC，在細胞中找出與NLRP12有關的先天性免疫反應機制，以及一種免疫細胞激素「第一型干擾素」的關係，發現降低第一型干擾素，可以回復細胞中NLRP12的量。綜合紅斑性狼瘡病人、小鼠和細胞的結果，本研究提出的NLRP12基因有潛力可作為了解紅斑性狼瘡疾病嚴重度的生物標誌。

本研究仍有限制，紅斑性狼瘡這種自體免疫疾病的成因很多，NLRP12與第一型干擾素僅是屬於先天性免疫機制的其中一種。此外研究中用於增加NLRP12的蛋白酶HDAC也可能影響了其他基因，還有待後續釐清是否有其他影響。由於免疫抑制劑會降低病患對抗感染的能力，每個病患的狀況也不同，所以臨床上若要應用到病患身上還必須進一步的研究。

研究原文：

• Tsao YP, Tseng FY, Chao CW, Chen MH, Yeh YC, Abdulkareem BO, Chen SY, Chuang WT, Chang PC, Chen IC, Wang PH, Wu CS, Tsai CY, Chen ST. NLRP12 is an innate immune checkpoint for repressing IFN signatures and attenuating lupus nephritis progression. J Clin Invest. 2023 Feb 1;133(3):e157272. doi: 10.1172/JCI157272. PMID: 36719379; PMCID: PMC9888378.

專家怎麼說？

【許秉寧】【王崇任與謝雨彤】【曾賢忠】【楊皇煜】

2023年02月12日
國立臺灣大學內科及免疫學研究所教授／國立臺灣大學醫學院附設醫院內科部 主治醫生 許秉寧

1. 這份研究的重要性為何？對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎？

此篇陳斯婷教授發表於Journal of Clinical Investigation期刊的研究，最重要的一點是發現NLRP12 這個細胞內的一種先天免疫的感應分子，可以做為免疫反應的調節器。在紅斑性狼瘡（SLE）疾病中，免疫細胞可以藉由NLRP12來壓抑免疫反應的過度活化，因而減緩狼瘡性疾病的進展。目前紅斑性狼瘡在臨床上，尚缺乏有效的治療方法且病情難以掌控，在醫學上對於體內如何引發以及調控此疾病的機轉也缺乏明確認識。因此這項研究的發現，有助於瞭解與治療紅斑性狼瘡病患。

2. 這份研究有哪些推論的限制？

此研究主要是經由紅斑性狼瘡病患周邊血液細胞的基因表現中，發現免疫細胞內NLRP12基因表現越低，疾病程度越高；且與病患免疫細胞中表達的干擾素基因特徵（IFN signature）的高低有密切相關性，干擾素又與紅斑性狼瘡疾病程度有相關。因此研究推論NLRP12 可經由降低免疫細胞中所表達的干擾素基因特徵，抑制免疫發炎反應及疾病。此研究進一步經由動物實驗將小鼠NLRP12基因剔除後，發現引起更難控制的發炎，且小鼠出現類似狼瘡的免疫變化，以及更嚴重的腎臟發炎，應證了研究推論。

此研究的限制在於僅經由動物實驗上來應證學理，並非直接在紅斑性狼瘡病患上進行人體實驗來確認。這也是這類研究的限制，需進一步經由臨床試驗來證實。

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係？

即使如此，此研究代表在免疫學上進一步認識紅斑性狼瘡疾病的發作機制，並找到人體內可能的重要調控分子。可能經由此研究結果，針對NLRP12以及其調控途徑，發展出有希望治療的新標靶藥物。為紅斑性狼瘡疾病的治療提供一道曙光。

2023年02月13日

國立成功大學醫學院內科學科專任教授／基礎醫學研究所兼任教授 王崇任
國立成功大學醫學院基礎醫學研究所博士生 謝雨彤

1. 這份研究的重要性為何？對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎？

此研究深入了解一種與先天免疫反應有關的受體NLRP12，在狼瘡疾病的致病機轉所扮演之重要角色，研究發現NLRP12可做為幫助狼瘡病人的潛在臨床治療標靶。而且紅斑性狼瘡病人接受傳統皮質類固醇與免疫抑制劑治療時，較常失敗，以及容易產生如感染症的副作用，若能全盤解析此疾病機制，將可研發出有療效且低副作用的標靶藥物。

紅斑性狼瘡是一種影響各種器官的自體免疫疾病，機制是體內細胞容易產生凋亡或自噬作用，伴隨有清除死亡細胞之障礙，造成體內堆積過量死亡細胞所釋放出的細胞核內自體抗原，進而結合病人體內免疫失調所產生的自體抗體，成為免疫複合體沉積於各個器官引發病變，例如狼瘡性腎絲球炎與狼瘡性肺出血。此外細胞死亡所釋出的核酸會刺激特定的受體產生促發炎的细胞激素與第一型干擾素，也是紅斑狼瘡的致病機轉。

此研究探討的是自體免疫疾病中，與細胞受體有關的機轉，有些先天免疫力相關細胞能藉由模式辨認受體 (pattern-recognition receptor) 辨識外來的病原體相關分子、人體產生的應對危險信號有關分子。此受體大致分成兩種，而其中一種類別的受體可形成發炎體 (inflammasome) 來促進發炎性细胞激素與細胞死亡，且發炎體過度活化也是某些風濕性疾病的機制[1] 。NLRP12受體即屬於此類別，過往其他團隊研究證實NLRP12不僅有形成發炎體的能力，也會抑制病原體相關分子引發的訊號傳導途徑[2]。

2. 這份研究有哪些推論的限制？

與其它生物模式的研究相同，紅斑性狼瘡的動物實驗，包含此一研究採用的兩種狼瘡小鼠模型，研究結果若要延伸到病人並被進一步應用，特別是做為治療上的標靶，都需日後嚴謹的臨床試驗來證明可於人體應用。

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係？

此研究發現紅斑性狼瘡病人的週邊血液中，特定種類白血球（單核球）的NLRP12表現量降低，但第一型干擾素表現量及疾病嚴重度反而升高，而剔除NLRP12基因的狼瘡小鼠則有較嚴重的狼瘡性腎絲球炎。研究綜合小鼠狼瘡腎病和病人血液的結果，推論缺少了抑制先天免疫力調控因子的狼瘡病人，可能會導致第一型干擾素過度產生，進而增強臨床紅斑性狼瘡疾病。

我們的團隊最近刊登出一篇有關紅斑性狼瘡的論文也有類似的結果，發現此類病人體內另一種抑制先天免疫力調控因子也有缺失[3]。日後可針對重要的先天免疫力負調控因子進行全面性深入研究，以期找出更多具潛力的標靶藥物來貢獻於紅斑性狼瘡的臨床治療。

2023年02月13日
國立臺灣大學藥理學科暨研究所助理教授 曾賢忠

1. 這份研究的重要性為何？對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎？

本篇研究的重要性在於發現紅斑性狼瘡病人血中血球的NLRP12基因表達下降，並與疾病嚴重度相關，這對紅斑性狼瘡病患的病因和新藥研發，具有相當參考價值。這份研究針對NLRP12，它是主要能抑制一個發炎的主調控分子。過去的研究指出，剔除NLRP12基因會加重自體發炎疾病和自體免疫疾病，例如:多發性結節症。

紅斑性狼瘡也是一種全身性自體免疫疾病，好發於年輕女性，病因與基因、感染和內外環境有關。由於多樣性病因和全身性病灶，目前無法根治，一旦發病，僅能緩解症狀和延緩病程。病人的主要病徵之一是脾臟有些種類的免疫細胞增生和分泌，造成血中第一型干擾素（IFN-α）上升。

本研究作者進一步在病人的一種白血球（單核球）發現，第一型干擾素能抑制NLRP12基因表達，連結了因果關係。研究也在小鼠誘發紅斑性狼瘡，發現在腹腔的吞噬細胞NLRP12基因缺損會加重紅斑性狼瘡腎炎。由於吞噬細胞屬於先天性免疫細胞，NLRP12是此免疫系統很重要的抑制分子，也與紅斑性狼瘡全身性發炎息息相關。

2. 這份研究有哪些推論的限制？

由於紅斑性狼瘡為多重因子造成，先天性和後天性免疫系統均異常。NLRP12的重要角色較侷限在先天性免疫。作者證明一種酵素（組蛋白脫乙醯酶（HDAC）），能減緩第一型干擾素抑制NLRP12，因此促進NLRP12基因表現，間接提供了以NLRP12作為新藥研發的可行性。但HDAC同時也影響了很多基因，比較沒有專一性。

3. 我們應該如何理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係？

治療紅斑性狼瘡的困難在於它是全身性發炎，而且病因複雜，目前僅能治標而未能治本，也缺乏有效且副作用少的藥物。而發炎和免疫抑制劑又會降低對抗感染的能力，在臨床上也必須拿捏。

2023年02月17日
長庚大學生物醫學研究所／林口長庚醫院腎臟科教授 楊皇煜

紅斑性狼瘡是原因尚不明確的一種自體免疫疾病，患者因免疫系統紊亂導致無法正確區別自身的器官與外在的病原，免疫系統進而攻擊自身的器官，引起皮膚紅疹、關節腫痛及腎炎等全身性症狀。

本篇研究發現紅斑性狼瘡患者周邊血液中的一種白血球（單核球）中，免疫調節相關基因NLRP12的表現量比正常成人低，可能造成紅斑性狼瘡患者血中一種免疫激素（第一型干擾素）過度生成，使得免疫系統紊亂且疾病活耀度增加。

在此篇研究之前，已有其他研究發現，大於95%患有紅斑性狼瘡的孩童及50-70%患有紅斑性狼瘡的成年人周邊血液單核球中，第一型干擾素的過度生成與紅斑性狼瘡的疾病活躍程度息息相關。

此研究中，作者群以實驗動物證實NLRP12過低會導致第一型干擾素過度生成及不受控制的發炎反應，進而導致疾病惡化。此篇研究發現NLRP12可能是造成紅斑性狼瘡免疫失調的基因之一，並在小鼠上證實，減少此基因及相關蛋白質是導致紅斑性狼瘡疾病惡化的因素之一。雖然動物實驗的結果可能與人體紅斑性狼瘡的疾病變化不完全相同，此研究的發現仍增加了我們對於紅斑性狼瘡致病機轉及病理變化的認識，並為治療紅斑性狼瘡後續研究提供可能介入的新途徑。

參考文獻

[1] 沈明忠、陳政宏、朱士傑、張德明。發炎體在風濕性疾病的角色。內科學誌2014;25(10):333-341.

[2] Tuladhar S, Kanneganti TD. NLRP12 in innate immunity and inflammation. Mol Aspects Med. 2020 Dec;76:100887. doi: 10.1016/j.mam.2020.100887. Epub 2020 Aug 22. PMID: 32838963; PMCID: PMC9375713.

[3] Hsieh YT, Chou YC, Kuo PY, Tsai HW, Yen YT, Shiau AL, Wang CR. Down-regulated miR-146a expression with increased neutrophil extracellular traps and apoptosis formation in autoimmune-mediated diffuse alveolar hemorrhage. J Biomed Sci 2022 Aug 26;29(1):62. doi: 10.1186/s12929-022-00849-4.