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議題背景：

今（2023）年4月18日台北時間晚間12:00，美國愛荷華大學醫學院內科-腎臟科教授黃朝榮（Chou-Long Huang）研究團隊，以及陽明交通大學生命科學院連正章院長的團隊合作於國際期刊《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）發表一篇與感知滲透壓的神經機制有關的研究〈WNK1 promotes water homeostasis by acting as a central osmolality sensor for arginine vasopressin release〉。

這篇研究對象是小鼠，研究發現限制飲水時，一種特定的蛋白質「WNK1」會活化並刺激抗利尿激素的釋放。研究剔除小鼠的神經細胞中WNK1基因後，會導致小鼠多尿、尿液的滲透壓降低。當限制飲水時，正常小鼠會增加釋放抗利尿激素，相反的，WNK1剔除的小鼠在限制飲水時無法增加抗利尿激素的釋放 。這種特殊的小鼠也是愛荷華大學鄭智仁副教授（前國防醫學院副教授）在台灣大學基因轉殖鼠核心設施的協助下，建立的重要模式動物。

作者提到，此研究發現大腦中失去WNK1的功能會造成分泌抗利尿激素和水平衡的功能有缺陷，顯示WNK1蛋白質是中樞神經的滲透壓感測器，會感測細胞外的張力，這份研究結果有助於我們理解身體如何維持滲透壓恆定的機制。

台灣科技媒體中心邀請研究滲透壓感知、口渴機制的專家解析此跨國研究的重要性。

研究原文：

• Xin Jin et al., (2023) “WNK1 promotes water homeostasis by acting as a central osmolality sensor for arginine vasopressin release”. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI164222.

專家怎麼說？

【劉逸軒】【林書葦】

2023年04月18日
國立臺灣大學動物科學技術學系教授 劉逸軒

1. 這份研究為什麼重要？

生物細胞必須存活於水溶液環境中，而由於水分子通道的存在，細胞膜是一個半透膜，為了維持存活，生物細胞必需因應環境滲透壓的變化而作出適當的調整。陸生動物例如我們，體內的滲透壓平衡不但受到排汗以及呼吸的蒸散作用影響，也可以透過飲水與排尿來調節。

目前大家的推論是，大腦中的飲水與排尿控制中樞位在「室周器」，簡稱大腦中的CVO區域（circumventricular organs），能夠探測血液中的滲透壓，並透過下游的神經迴路以及釋放激素（例如：AVP，又稱抗利尿激素）等方式，改變個體的飲水行為以及腎臟中的尿液產製與排放，維持體內的滲透壓恆定。然而，這個控制中樞如何感測血液中的滲透壓，進而調節下游的神經迴路或是內泌素，一直是個未解之謎。

本研究提供了重要的嶄新發現，證實一種參與調節細胞內外離子運輸有關的WNK1蛋白質[註1]，在大腦中的CVO區域會受到體內滲透壓變化的影響而改變其活性，並且透過特定神經迴路，調節抗利尿激素的分泌，從大腦調節腎臟中的尿液產製與排放，進而維持體內滲透壓的恆定。這些科學發現，可能有助於我們暸解與體內水平衡有關的異常情況。

2. 研究有哪些推論上的限制？

本研究在小鼠進行，雖然和人類同屬哺乳動物，相關的神經迴路結構，以及抗利尿激素對腎臟的調節作用也十分相似，但人與小鼠在這一方面的生理調控機制是否完全相同，仍需進一步的印證。此外，本研究提出的證據，也同時暗示在WNK1調節尿液的產製與排放之外，尚有其他未知的調控機制與神經迴路會調控飲水的行為。其次，由於WNK1位在神經細胞內部，所以還無法得知血液中的滲透壓變化如何導致細胞內WNK1活性的變化。這些問題都還有待進一步的研究加以釐清。

2023年04月18日
中央研究院分子生物研究所副研究員 林書葦

1. 這份研究為什麼重要？這篇研究與我們生活中飲水行為的關聯是什麼？

口渴的時候倒杯水來喝，是我們日常生活中再正常不過的舉動。但仔細想想，這其實是個很有趣的生物學問題，我們的身體怎麼偵測體內水分的多寡，並在水分不足時激發出渴的慾望和其它相關的生理反應？這個問題以經困擾生物學家超過一個世紀的時間，但迄今仍然沒有完整的解答。

當我們的身體缺水時，體液的滲透壓會上升。過去的研究發現大腦中有幾個特定的區域 （例如此篇論文中著重的 OVLT 腦區），能夠偵測到體液滲透壓的變化，這些區域中的神經細胞在胞外滲透壓高的時候會被活化，然後藉由調控下游的神經網路，來促進飲水行為和引發保留身體水分的生理反應（例如減少排尿）。

神經細胞是透過什麼樣的分子機制來感受滲透壓的變化，目前比較盛行的假說是，這些細胞的細胞膜上有一種能夠測量膜張力的離子通道（由一個或數個蛋白質所組成），當細胞外的滲透壓太高時，胞內的水分往外跑，造成細胞膜皺縮。膜張力的改變會打開這些離子通道，讓帶正電的離子流入並活化神經細胞。然而，這些離子通道的身份和作用機制，目前仍然眾說紛紜，尚無定論。

這份研究的重要在於提出一個新穎的滲透壓偵測機制，發現 WNK1 這個存在於細胞內（而非細胞膜上）的激酶可能是一個滲透壓感測器，因胞外滲透壓上升而增強活性，並透過調控細胞膜上的鉀離子通道來活化OVLT 腦區中的神經細胞。

2. 研究有哪些推論上的限制？

這篇研究的一個有趣的發現是，失去WNK1 只影響抗利尿激素（arginine vasopressin, AVP）的釋放，不影響小鼠喝水的量。當體內水分不足，大腦感受到滲透壓上升時，會一方面驅動飲水行為來補充水分，一方面促進抗利尿激素的釋放，以減少水分的流失。失去WNK1 只影響後者，代表有別的滲透壓感測器的存在，也暗示神經系統利用不同的滲透壓感測機制，來調控不同的行為和生理反應。值得持續深究這些未知的滲透壓感測器是什麼，以及WNK1 如何和這些滲透壓感測器協同作用，以維持體內水分的恆定。

3. 台灣有類似研究嗎？

台灣類似主題的研究不多。然而，與渴相關的神經迴路並非哺乳動物的專利，我們實驗室最近在果蠅的腦中發現一對神經細胞，也能感測胞外滲透壓的變化，並控制果蠅因渴而生的覓水行為。在果蠅也有WNK1的同源蛋白，測試 WNK1 在果蠅的腦中是否也能作為滲透壓感測器，或許能讓我們對渴的神經機制的演化有更進一步的了解。

註釋：

[註1] WNK1本身雖然並不傳輸離子，但是會調節多種離子通道的活性。在本研究中有提到kv3.1蛋白質，是一種神經細胞上的鉀離子通道，跟該神經元產生神經衝動有關。