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議題背景：

台灣已為高齡化社會且人口老化速度相當快，依據內政部2022年的人口統計資料顯示，超過65歲以上的老年人口數為3,983,640人，占總人口的17.18%[1]，國人平均壽命更來到80.86歲[2]，高齡化社會也伴隨更多老年人慢性疾病的問題。其中，老化過程中的身體發炎需要大眾提高意識，隨著年齡增加，身體內重要的調節機制會開始退化，發生低程度的全身性發炎（low-grade systemic inflammatory），從而引起代謝失調、免疫老化和認知能力下降等慢性疾病。因此老化研究中一項重要的課題，就是找出哪些是觸發發炎機制的成因[3]。

今（2023）年4月17日台北時間晚上十一點，國際期刊《自然老化》（Nature Aging）發表一份最新研究。研究發現，老年人免疫系統中的T細胞會過度活化CISH基因（此基因與引起人類多種癌症有關），並損傷細胞內負責處理分解蛋白質、核酸與多糖等生物大分子的溶酶體，引起一系列的胞吐作用（lysosomal exocytosis）[註1]，將受損的粒線體、粒線體的DNA等發炎因子釋放出來，產生體內局部的發炎反應。研究說明，這些老化且過度反應的T細胞引起的免疫老化現象，容易讓人增加對疾病的易感性與降低疫苗的免疫效果。因此研究再進一步透過感染小鼠的免疫模型驗證，發現抑制特定T細胞的CISH基因，可以幫助降低血中的促炎性細胞因子、提高抗體的生成。研究除了確立T細胞基因與老化發炎的機制，未來也可能運用抑制CISH基因的表現，作為降低老年人的老化發炎的臨床運用，或作為判斷老化的重要生理指標。

身體的發炎機制有很多種，其中有一些由免疫系統的T細胞控制。目前研究顯示，老化發炎（inflammaging）與免疫-代謝機制有關（immune–metabolic inflammaging），而最新研究更進一步確立了T細胞的基因調控與老化發炎息息相關[4]。

台灣科技媒體中心邀請台灣研究免疫與老化的專家說明此研究，並提供未來在面對超高齡化社會時，有哪些老化醫學的應用和研究，往健康老化的目標邁進。

引用研究：

1. Jin, J., Mu, Y., Zhang, H. et al. CISH impairs lysosomal function in activated T cells resulting in mitochondrial DNA release and inflammaging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00399-w

專家怎麼說？

2023年04月16日
台灣過敏氣喘暨臨床免疫醫學會理事長/馬偕兒童醫院兒童醫學研究部主任 楊崑德
馬偕醫學院長期照護研究所教授 葉淑惠

1. 這篇研究為什麼重要？有哪些常見老化與慢性發炎相關的疾病？

老化的理論雖然很多，但是最近的文獻指出，不論DNA、RNA或是蛋白質的功能退化，多半會歸結到所謂老化相關的分泌型態（Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP）和胞外體-溶酶體的運轉異常。舉凡老化、巴金森氏症或失智症，都有發生SASP增加和胞外體-溶酶體的運轉異常，造成惡性循環的發炎與堆積。

所以這篇文章比較老年人與年輕人的免疫細胞，其中的溶酶體異常和炎症因子分泌差異，從中找到了一個調節點：CISH基因的差異，並且看到調節CISH基因的表現，可調控T細胞的溶酶體和炎症細胞素異常。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

這篇文章是使用老年人、年輕人的免疫細胞進行研究，距離特定退化性疾病的應用還有一段距離。這是個好的研究模式，但是人類有200多種細胞，其老化不全然都用相同路徑，而且不是只有免疫細胞會發生老化。

3. 一般人該如何正確的理解這篇研究？

老化細胞存在人體的循環系統中，不容易死亡卻分泌老化相關因子（SASP）造成惡性循環。這個老化的SASP炎症程序已經有臨床試驗結果顯示，服用小分子的槲皮素（Quercetin）具有調控抗發炎和抗老化的作用。現在的問題是人類平均壽命80歲，想要實際延長5-10年的實證，可能也需要好幾十年甚至百年才能確認是否有效。

未來需要有非侵入性的監測老化指標，可以導引健康老化過程中，在能量限制、抗老飲食和活躍老化運動等抗老的成效有所依據，才能有效導引人們正向的朝向超高齡社會。例如我們最近的研究也發現60歲以上相對於30歲以下的人，其尿液內的胞外體老化炎症因子（SASP）顯著增加，而且有無巴金森氏症者的免疫因子也有差異[5]，運用這個非侵入性的自我監測老化指標的變化，也許是未來超高齡社會評估自身個別化的飲食、運動、健康活動的好幫手！

註解與引用資料：

[註1] 胞吐作用是指細胞利用內部的囊泡運送大分子物質，分別經由與細胞質、細胞膜融合後，將物質釋放到細胞外的過程。

[1] 民國111年6月戶口統計資料分析 https://www.moi.gov.tw/News_Content.aspx?n=9&sms=9009&s=263513

[2] 內政部：110年國人平均壽命80.86歲 https://www.moi.gov.tw/News_Content.aspx?n=4&sms=9009&s=264811

[3] Goldberg EL. Integration of immune-metabolic signals to preserve healthy aging. Transl Med Aging. 2020;4:93-95. doi:10.1016/j.tma.2020.07.005

[4] Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P. et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol 14, 576–590 (2018). https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4

[5] Yeh, Sh., Lin, CH., Yang, YJ. et al. Higher senescence associated secretory phenotype and lower defense mediator in urinary extracellular vesicles of elders with and without Parkinson disease. Sci Rep11, 15783 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-95062-y