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台美科研合作解密生物調控尿液濃度的神經機制 專家： WNK1蛋白質是重要指揮之一

發稿時間：2023年4月27日

發稿單位：台灣科技媒體中心

美國愛荷華大學醫學院腎臟科教授黃朝榮（Chou-Long Huang）研究團隊與陽明交通大學生科院神經科學研究所教授連正章的研究團隊合作研究生物體內如何調節滲透壓變化，並於本月18日在國際期刊《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）發表與感知滲透壓的神經機制有關的最新研究。台灣科技媒體中心特邀研究團隊說明，此研究結果有助於我們了解中樞神經如何感受體內滲透壓的變化，進而把此一訊號藉由下視丘傳遞給腎臟，以達到體內水分的衡定性。

目前科學研究已知位於大腦第三腦室周圍的「室周器」（circumventricular organs，簡稱CVO）能直接探測血液中的滲透壓，但過往一直未知它究竟如何感測血液中的滲透壓以及活化大腦下游的神經迴路，並釋放抗利尿激素。藉由台美跨國合作，研究團隊在室周器中發現一群位於下視丘前緣的OVLT神經元，表現出一種叫做WNK1的蛋白質，可以感知滲透壓的上升而活化。這也進一步促進細胞膜上其中一群鉀離子通道Kv3.1的功能，使OVLT神經元增加傳遞訊息到下游，提高抗利尿激素的釋放，刺激腎臟再吸收水分，最後降低血液的滲透壓。

黃朝榮教授表示，過往認為位於室周器的神經元，它的細胞膜上有一種能夠感受膜張力變化的陽離子通道，但這個研究發現的滲透壓感測器 WNK1蛋白質是位在細胞內，細胞外滲透壓上升時會增強活性，並活化細胞膜上的特定鉀離子通道Kv3.1，來增加OVLT神經細胞活性。

連正章教授指出另一個有趣的發現是，一般認為活化細胞膜上的鉀離子通道會抑制神經的活性，然而這次研究中的Kv3.1鉀離子通道，是一旦活化後即快速關閉，不會一直抑制神經活性。連正章在2003年的研究已利用電腦模擬及電生理學實驗的方式，證明Kv3.1通道有獨特的動力學特性，是促進神經活化較高頻率的關鍵，未來研究將探討WNK1活化Kv3.1通道的分子機制。

台灣科技媒體中心也邀請動物科學與分子生物領域專家解析這篇研究，兩位專家都指出這項研究發現WNK1蛋白質是參與調節細胞內外離子運輸的關鍵，是相當重要的嶄新發現。

國立臺灣大學動物科學技術學系劉逸軒教授表示，這項研究結果證實WNK1蛋白質參與調節細胞內外離子運輸，它在大腦中的CVO區域會受到體內滲透壓的變化，而改變活性，並透過特定神經迴路，調節抗利尿激素的分泌，從大腦調節腎臟中的尿液產製與排放，進而維持體內滲透壓的恆定。

但劉逸軒也提醒，這項研究是在小鼠進行，雖然和人類同屬哺乳動物，相關的神經迴路結構，以及抗利尿激素對腎臟的調節作用也十分相似，但人與小鼠在這一方面的生理調控機制是否完全相同，仍需進一步的印證。此外，本研究提出的證據，也同時暗示在WNK1調節尿液的產製與排放之外，尚有其他未知的調控機制與神經迴路會調控飲水的行為。

中研院分子生物研究院林書葦副研究員提及，當我們的身體缺水時，體液的滲透壓會上升。過去的研究發現大腦中有幾個特定的區域 （例如此篇論文中著重的 OVLT 腦區），能夠偵測到體液滲透壓的變化，這些區域中的神經細胞在胞外滲透壓高的時候會被活化，然後藉由調控下游的神經網路，來促進飲水行為和引發保留身體水分的生理反應（例如減少排尿）。

林書葦表示，這份研究的重要在於提出一個新穎的滲透壓偵測機制，發現 WNK1 這個存在於細胞內（而非細胞膜上）的蛋白質可能是一個滲透壓感測器，因胞外滲透壓上升而增強活性，並透過調控細胞膜上的鉀離子通道來活化OVLT 腦區中的神經細胞。

林書葦解釋這篇研究的一個有趣的發現是，失去WNK1 只影響抗利尿激素的釋放，不影響小鼠喝水的量。當體內水分不足，大腦感受到滲透壓上升時，會一方面驅動飲水行為來補充水分，一方面促進抗利尿激素的釋放，以減少水分的流失。失去WNK1 只影響後者，代表有別的滲透壓感測器的存在，也暗示神經系統利用不同的滲透壓感測機制，來調控不同的行為和生理反應。

本研究成果為台美跨國科技合作的典範，參與研究的愛荷華大學鄭智仁副教授（前國防醫學院副教授）在台灣大學基因轉殖鼠核心設施的協助下，建立重要的小鼠模式，並由連正章與黃朝榮的研究團隊分別結合雙方技術與人力進行跨領域合作，發揮台美科學研究實力，呈現重要成果給大眾。

研究原文：

• Jin, Xin, et al. "WNK1 promotes water homeostasis by acting as a central osmolality sensor for arginine vasopressin release." The Journal of Clinical Investigation (2023).