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全球唯二研究發現可抵抗早發性阿茲海默症的突變基因 專家：利用臺灣人體生物資料庫或可找出相似基因

發稿時間：2023年5月16日

發稿單位：台灣科技媒體中心

昨（15）日台灣晚間11點，國際期刊《自然醫學》發表一篇由哥倫比亞安蒂奧基亞大學與哈佛醫學院的研究團隊所做的「抵抗阿茲海默症認知障礙的基因」研究。結果顯示一位哥倫比亞男性具有COLBOS突變基因，有可能限縮Tau蛋白在大腦的聚集，而提供了抵抗遺傳性阿茲海默症認知障礙的效果，這也是全世界第二篇研究找到能抵抗遺傳性阿茲海默症認知障礙的基因。台灣科技媒體中心邀請台灣研究阿茲海默症病因，以及追蹤早期認知障礙和預測因子的專家解析，專家認為台灣可利用臺灣人體生物資料庫，也許有機會找出台灣人特有能抵擋阿茲海默症病程的遺傳基因特異性序列。

陽明交通大學腦科學研究所副教授鄭菡若以及研究助理洪維謙說明，PSEN1 E280A基因突變族群是世界最大的遺傳性阿茲海默症家族，本篇研究是從帶有此突變基因的家族中找到一位帶有RELN-COLBOS突變基因的男性患者，他直到67歲才出現輕度認知障礙，比其他帶有PSEN1 E280A突變患者晚了20年，但病程進展速度類似。鄭菡若與洪維謙表示，本研究認為RELN-COLBOS突變讓原本應該是早發性阿茲海默症的人延緩發病。

鄭菡若與洪維謙補充，阿茲海默症是造成老年失智的主因，過去研究多專注於導致提早發病的基因突變上，這些基因製造出類澱粉蛋白，切出不同長度的Aβ（讀音Abeta），Aβ累積成斑塊而造成早發性阿茲海默症。 鄭菡若與洪維謙指出，此篇研究的RELN-COLBOS突變基因中，RELN 基因的產物是一個與神經發育疾病有關的Reelin蛋白，雖有部分動物實驗證實Reelin蛋白可以減少Aβ和Tau蛋白的聚集，但之前受關注度不高且臨床數據有限，也沒有針對此蛋白的藥物發展。鄭菡若與洪維謙認為本研究提供了臨床上證明可延緩阿茲海默症發病的機制，對於預防策略的發展有很大的幫助。

鄭菡若與洪維謙也提醒，要找到這種延緩發病的突變基因，機率非常低，必須從人數眾多、臨床資料完整且長期追蹤的家族中篩選，這是全世界第二篇，目前已知此類基因案例太少，兩篇研究都是在帶有PSEN1 E280A突變的族群中找到，只能建立假說，並不確定是否適用於所有的患者，必須累積更多的資料與研究。

國立成功大學細胞生物與解剖學研究所教授郭余民說明全世界第一篇找到抵抗阿茲海默症認知障礙的基因的研究同樣由Yakeel T. Quiroz教授主導，在2019年從同樣的遺傳性阿茲海默症家族中發現一位女性除了帶有早發性阿茲海默症的PSEN1（E280A） 突變基因，更另外發現APOECh突變基因，這反而讓她延緩發病將近30年，遲至70多歲時才開始出現認知障礙。

郭余民指出，本次第一研究作者Francisco Lopera比較分析這兩篇研究案例的大腦，發現他們大腦中澱粉樣蛋白斑塊的累積量，跟其他帶有PSEN1（E280A） 基因突變且49歲就出現失智症狀的親戚比起來較高，但是在阿茲海默症關鍵腦區的神經纖維纏結累積程度，卻遠低於同樣帶有PSEN1（E280A） 突變基因的親戚，神經退化的情況非常輕微，幾乎跟正常人一樣。郭余民認為兩個案例研究都指出，除了本研究指出先天基因可能延緩從早期進入晚期病程，許多後天因素如生活習慣和環境亦已被證實可強化大腦，延緩進入晚期阿茲海默症。

至於此研究結果對阿茲海默症病患與家屬有何幫助，中央研究院細胞與個體生物學研究所研究員廖永豐指出在與家庭醫師做遺傳諮詢時，可以考慮是否要加做針對APOE3ch基因Reelin-COLOBS基因的定序檢測，檢測結果或可提供醫師以更接近個人化醫療的形式，評估病患病程演進及家屬得病的風險。廖永豐也表示，未來可以針對兩個可抵抗類澱粉蛋白神經毒性的突變蛋白質APOE3ch及Reelin-COLOBS，開發能活化在神經細胞中控制訊息傳遞機轉的治療方法，未來若能研發成功，對病患在延緩阿茲海默症病程演進，及對家屬在預防阿茲海默症發病，將有莫大的幫助。

不過，專家們皆提及，還需要更多研究樣本以及確認其他會影響阿茲海默症病程的基因與環境因素，目前還無法推論到一般阿茲海默症病患身上。郭余民提醒，兩篇研究案例都是帶有PSEN1（E280A） 突變基因，會快速進入阿茲海默症早期階段的患者，但是絕大多數的阿茲海默症患者並沒有攜帶會導致家族遺傳的突變基因，一般患者從早期進展到晚期阿茲海默症的病理過程，與此研究案例中帶有遺傳致病基因突變的患者，病理進程不同。

此外，專家們都提到，台灣也有可能有人具有抵抗阿茲海默症病程的遺傳基因，只是目前還沒有台灣人族群抵抗阿茲海默症基因的研究，所以尚不清楚此研究中找到的COLBOS突變基因在台灣人中的盛行率。臺北榮民總醫院失智症治療及研究中心主任王培寧指出，在台灣人口中可能存在著不同的基因變異和保護機制，對於疾病發展具有重要作用。

廖永豐提及，可考慮利用國家型計畫中臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）收集到遺傳性阿茲海默症病史數據，當中若有發病年齡比預期晚很多年的樣本，可做全基因體基因序列定序，也許有機會找出台灣人特有能抵擋阿茲海默症病程的遺傳基因特異性序列，或是確認是否有已知與這篇研究案例一樣能抵抗阿茲海默症病程的遺傳基因。

王培寧認為研究告訴我們，即使攜帶這些極為重要的致病突變基因，仍可能受到其他因素的影響而延遲發病年齡，因為有許多因素會影響臨床上的基因表現以及症狀出現的時機，而這項研究顯示阿茲海默症臨床症狀的發生年齡和嚴重程度，同時受到類澱粉蛋白和Tau蛋白兩個因素的影響。王培寧認為即使攜帶失智症突變或危險基因，努力促進健康、保持良好的生活方式仍可延遲疾病發生。

研究原文：

• Lopera, Francisco, et al. " Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man." Nature Medicine. (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3
• J. F. Arboleda-Velasquez et al., Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med25, 1680-1683 (2019).