SMC 資料庫

議題背景：

2月27日由衛生福利部舉辦的人工生殖法修法公聽會中，與會者提出與科學研究有關的論點，包含人工生殖的後代健康，以及使用人工生殖的產婦健康。
然而這些論點是否有研究根據？過去的研究是否指出人工生殖技術會影響產婦和後代的健康？
當人工生殖成為公共議題，我們期待科學研究能提供基礎，促進公眾討論。台灣科技媒體中心協請劉雨如博士查詢文獻並補充科學論述。

文獻收集與撰寫：國立台灣大學醫學檢驗暨生物技術學系博士後研究員劉雨如

編輯：台灣科技媒體中心

總結：

根據過去研究結果，使用人工生殖技術產下後代的表觀遺傳＊的確與自然受孕後代有差異，但取樣方法與樣本數量的代表性不足，還無法確認人工生殖技術所產下後代在表觀遺傳上的差異，與疾病之間的關係。目前並未找到人工生殖與基因缺陷增減倍數的文獻。

目前文獻看到使用人工生殖技術產下的新生兒，早產與體重較低的機率較自然受孕要高，但逐年有下降趨勢。

目前查無文獻指出使用人工生殖技術產下的後代，成長之後罹患慢性病的風險是否較高；雖然有研究發現由表觀遺傳造成的生理異常，與糖尿病及較高的癌症風險有關，但自然受孕和人工生殖都可能有此情形，目前還需持續追蹤的研究。人工生殖技術至今發展約五十年，但仍持續進展，科學證據需要時間累積。

值得深省的是，多數研究結果來自於分析不孕的親代接受人工生殖技術後的狀況，求助者可能在某種程度上留有遺傳或表觀遺傳異常，且所研究之族群偏高齡，皆為健康風險因素，不宜完全歸咎於人工生殖技術。
*（表觀遺傳epigenetics含括多種在DNA序列不變的狀況下，調控基因表現的機制。在此特指在生殖細胞及胚胎受精期間變化最大的DNA甲基化位點與數量）

Q1：人工生殖技術產下的後代，是否因為表觀基因有問題，所以基因和健康缺陷是自然受孕生產的兩倍？早產、低體重及缺陷率是否較高？國際數據是否顯示試管嬰兒之後出現慢性病（高血壓、糖尿病、癌症等）的風險也高？

小結：

文獻中的研究，若要比較人工生殖技術受孕與自然受孕的表觀遺傳，是比較DNA的位點、計算出位點相異的比例，而不是健康風險幾倍，且目前比較的是胎盤或是臍帶血樣本而非後代本人。目前文獻看到人工生殖技術產下的新生兒，早產與體重較低的機率有下降，且有健康風險的子代多數與產婦高齡、原本生育能力和健康狀況等有關，所以不能完全將新生兒健康狀況歸咎於人工生殖技術，還需要考量產婦個別健康、年齡、是否首次懷孕、懷孕胎數等條件的影響。

新生兒健康狀況的研究：

丹麥與瑞典團隊的一篇研究，對於經人工生殖技術產下的新生兒健康狀況，過往曾觀查到一些與自然受孕不同的地方，包含新生兒早產、有較高機率出生時體重較低、妊娠併發症如妊娠高血壓，以及妊娠糖尿病。但隨著人工生殖技術的進步與相關安全性法令越趨健全，近年的觀察中，新生兒早產，出生體重較低的機率可見下降驅勢（1）。自1978年，首位以人工生殖技術產下的寶寶誕生至今，全球已有超過八百萬人口都是因人工生殖技術帶到這世上，值得持續觀察人工生殖後代的健康狀況。

天生基因缺陷的研究：

多篇研究比較人工生殖技術受孕與自然受孕的胎盤或是臍帶血樣本的表觀遺傳（DNA甲基化程度），其中一篇美國團隊的研究比較兩者的39個DNA位點，當中有11個位點不同，且有明顯差異（29.73%）（2）。但是，DNA甲基化並不代表基因突變或是缺陷，因為DNA在不同的部位甲基化，代表的意義不一樣，需要謹慎解讀。

可能成因：

人工生殖技術胚胎的表觀遺傳不同於自然受孕胚胎，有多篇文獻分別提出可能的原因，但仍需進一步研究證實。2010年加拿大的一篇研究認為，可能因為人工生殖技術會調整女性的荷爾蒙濃度，促使卵巢超級排卵以取得更多可用卵子（3），而2017年另一篇中國團隊的研究提出可能的原因，來自人工培養受精卵所使用的培養液成分，以及胚胎冷凍解凍的方式與冷凍保護劑的使用（4）。也有匈牙利與芬蘭的研究認為胚胎顯微操作時的強烈光照（5），以及基因型的多樣性（6）等，都有可能干擾之後受精卵的表觀遺傳。然而這些都是推測的可能成因，並無直接證據，詳細成因還需更多客觀的科學證據加以釐清。

Q2：歐美使用捐精捐卵、人工生殖技術產下的後代，經調查研究發現身心不健康、尋求精神科幫助、感到痛苦的比例較高嗎？

小結：

完整、長期且大規模的人工生殖後代精神健康研究較少，有限的研究顯示，雖然人工生殖後代14歲時憂鬱狀況，與17歲時焦慮狀況，較自然受孕後代多，但憂鬱狀況在17歲後即見改善。研究作者在論文的討論章節，提出可能的生理與社會因素，例如表觀遺傳及早產等可能的影響，或與親代後天過度保護子女、接觸醫療專業頻率高等社會因素有關。目前還需要更多長期追蹤研究，才能進一步了解人工生殖技術是否影響後代精神狀況及其主要原因。

由於人工生殖技術歷史並不長，長期追蹤經由人工生殖技術產下的後代，尤其是嬰兒時期之後如青少年和青壯年時期的大規模研究較少。2022年，澳洲西澳大學生殖醫學主任哈特（Roger Hart），利用Growing Up Healthy Study（GUHS）及Raine Study 資料庫進行研究（cohort study），GUHS 收有來自兩個生育診所，上百位人工生殖母嬰長達20年的資料，Raine Study則長期追蹤於1989至1991年間，自然受孕生產的2,900對母嬰健康狀況。這份研究中以兒童行為量表，青少年自我評量等做為心理健康分析的量化數據（7）。

研究結果指出人工生殖後代的外顯行為問題，如青少年犯罪及暴力行為，比自然受孕後代少，但內化行為如憂鬱狀況，在人工生殖後代14歲時較多，唯此狀況在17歲時與自然受孕後代並無差別。以焦慮狀況來說，人工生殖後代在17歲時明顯較自然受孕後代多（7）。

針對14-17歲間，孩童的憂鬱起伏狀況的可能原因，哈特團隊提出2009年荷蘭團隊研究經由人工受孕誕生的9-18歲孩童，其行為與社會情緒變化的結果。哈特提到，從表觀遺傳學的角度來看，在胚胎階段表觀遺傳的不同，可能透過內分泌及代謝影響下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）對壓力及刺激的反應，進而調控情緒與行為。較高的HPA活性與憂鬱及焦慮等內化行為有關，而外化行為則與較低的HPA活性有關。哈特團隊另外引述一篇2009年荷蘭研究的說法，在家庭關係中，人工生殖後代的親代因求子不易，而可能有過度保護子女，以及對子女有較高期望的傾向（8）。或可解釋哈特團隊的觀察結果，人工生殖後代在剛進入青春期14歲時，發展個人人格，逐步與家長及家庭脫勾的期間出現憂鬱狀態。然而在青春期末期17歲時，自我定義已近完成，憂鬱狀況即有改善。2006年英國阿斯頓大學亦有關於人工生殖後代精神健康狀況的文獻回顧，認為有不孕狀況的親代，接觸醫療專業者的頻率較高，亦可能會讓其子女有更高的機率受到專業診斷。（9）

哈特提嘗試以生理角度來分析，人工生殖技術具較高的早產率是否與後代較容易發生行為問題有關。2012年英國倫敦大學聖喬治學院團隊研究提出，新生兒早產、出生體重較低都與神經發育疾病的發生有關係（10），或許間接與後續的行為發展相關，但早產的狀況不論是自然受孕還是人工生殖都可能發生，因此哈特接著在研究中，排除早產和出生體重較低的資料，再分析後發現早產和出生體重較低等生理因素，無法解釋人工生殖技術後代發生較高機率的精神狀況，其主要生理因素還有待研究觀察。

Q3：研究是否已知人工生殖容易有妊娠高血壓？代理孕母更是易發生妊娠高血壓高危險族群？會提高孕產婦的死亡風險嗎？

小結：

目前已知妊娠高血壓的風險是隨著孕婦本身的年齡增高而增加，妊娠併發症亦與多胞胎有關，挪威規範人工生殖技術每次只植入單一胚胎，降低多胞胎的機率，可觀察到出現妊娠高血壓的比率較小，顯示參考研究結果以調整人工生殖技術相關規範的重要性。此外人工生殖技術種類眾多，步驟繁雜，再加上每一位受孕者的健康條件都不同，難以代表全部孕婦情況。現有研究顯示，相較於不是接受冷凍胚胎人工生殖技術的產婦，接受冷凍過胚胎的體外受精或顯微注射技術的產婦，妊娠高血壓發生率較高，未來還需要更多比較不同人工生殖技術方法的研究來了解產婦的健康情形。

妊娠高血壓是什麼：

根據台中榮總與中山醫學大學資料，孕婦血壓收縮壓高於140豪米汞柱或舒張壓高於90豪米汞柱，或相較未孕時收縮壓高於30豪米汞柱或舒張壓高於15豪米汞柱，即為妊娠高血壓。依狀況輕重會有蛋白尿、水腫、痙攣、昏迷，甚至死亡。病因未明，目前提出的假說有免疫平衡失調、子宮胎盤缺血、缺乏鈣質、一氧化氮、血漿內皮素，以及凝血作用失調等（11, 12）。

妊娠高血壓盛行率與死亡率：

美國疾管局2021年發佈的報告中指出，妊娠高血壓盛行率在2017-2019年之間，隨孕婦年齡而增高，25-29歲最低（13.5%），45-55歲最高（31%）。以孕婦種族分類，亞洲及大洋洲族群最低（9.3%），非洲族群最高（20.9%）。另外值得注意的是家庭經濟狀況分布，年收入最高的25%孕婦妊娠高血壓盛行率最低（12.7%），最末的25％最高（16.4%），妊娠高血壓死亡率則為24.3%（13）。

不同人工生殖技術與孕婦發生妊娠高血壓的機率：

人工生殖技術發展日新月異，已有許多不同的做法協助不孕症患者獲得子代，每篇孕婦健康的研究中涉及的人工生殖技術可能都不同，不一定能推論到全部的孕婦狀況。所有技術中，體外受精是大家最為熟知的人工生殖技術之一，一般傳統的體外受精方式是將精卵取出後，置於同一容器中授精，體外培養至著床前胚胎的階段，再透過胚胎移植技術使其著床於子宮；然而，當男性無法產生品質佳且足量的精子，或為更有效掌控受精率狀況時，單一精子細胞質內顯微注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）則為目前臨床最常用來進行人工受精的方式。

2015年，一篇挪威的研究比較了各種人工生殖技術影響妊娠高血壓的發生率，北歐國家的健保系統提供孕婦完全免費的產前照護，所有孕婦的健康狀況都會在系統上登記，數據龐大也相當完整。在北歐國家自然受孕單胞胎，產生妊娠高血壓的機率為4.7%，雙胞胎則為10.4%。雖然人工生殖單胞胎發生妊娠高血壓的比率為自然受孕的1.16倍（Odds ratio, OR），但是人工生殖雙胞胎較自然受孕發生妊娠高血壓的比率小（0.96 OR），作者認為可能的原因是北歐國家為了避免多胞胎造成的妊娠併發症，施行單一胚胎移植政策來規範人工生殖技術，人工生殖雙胞胎很可能是篩選過特別健康且條件特殊的孕婦，才能進行，因此妊娠高血壓的比率較小（14）。

比較不同的人工生殖技術時，單一精子細胞質內顯微注射，相較於傳統的體外受精胚胎移植懷孕，有稍高的妊娠高血壓發生率，因此作者不排除父方不孕因子的影響。不論是單胞胎還是雙胞胎，傳統的體外受精或是單一精子細胞質內顯微注射，接受冷凍胚胎的孕婦相較於接受未冷凍胚胎的孕婦，發生妊娠高血壓的比率高。為排除不同孕婦間的差異，這項研究甚至比較了同一位孕婦接受冷凍胚胎與未冷凍胚胎的妊娠高血壓發生率，結果也是冷凍過的胚胎發生率較高。然而早期胚胎冷凍多採慢速冷凍（slow freezing）方式，近年隨著冷凍技術發展日新月異，大部分臨床多改採高效率的玻璃化冷凍（vitrification）方式，使用的冷凍保護劑濃度、種類與操作方式不同。人工生殖依個人不同狀況，需採取不同技術組合，期間涉及的因素非常多，因此研究作者認為需要更多更進一步的分析研究，以探討不同人工生殖技術帶來的影響（14）。

【補充說明】

人工生殖技術的步驟，包括取卵（egg retrieval）、體外成熟（in vitro maturation, IVM）、體外受精（in vitro fertilization, IVF）、體外培養（in vitro culture, IVC）、冷凍保存（cryopreservation）、胚胎著床前基因篩檢（preimplantation genetic testing for aneuploidy, PGT-A）與胚胎移植（embryo transfer, ET）等。

人工生殖第一步必須先取得卵子，一般多會給予額外賀爾蒙進行超級排卵（superovulation），一次週期可收集平均約10~15顆卵子（依孕者年齡及身體狀況有所不同）。進行體外受精時，可產製多個受精卵，產生多個胚胎；亦可選擇冷凍保存部分卵子。

此外，為更即時掌控著床前胚胎發育狀況，結合大數據與人工智能技術的縮時攝影（time-lapse）體外培養系統，可提供即時影像以利挑選品質較佳的胚胎，進行後續移植。

若欲受孕者年齡較大、有家族遺傳病史，亦可選擇搭配胚胎著床前基因篩檢與胚胎冷凍保存，調整胚胎移植的時程。

Q4：非自己卵子的胚胎懷孕，孕母是否容易因免疫不合的問題，發生妊娠高血壓？

小結：

的確有研究指出捐卵受孕的產婦，罹患妊娠高血壓的機率可能增加，但這些研究前提是，多數接受捐卵受孕的婦女不孕、生殖系統異常、高齡40歲或以上、首次懷孕或懷雙胞胎等情形。研究顯示若產婦本身年齡較低且生育受孕能力正常、接受健康的精子，妊娠高血壓的發生率較低。因此討論捐卵受孕者的健康風險時，需要考量產婦本身健康條件，不能完全歸咎原因至人工生殖技術。

接受捐卵受孕的孕婦罹患妊娠高血壓的機率：

目前醫學研究對於造成妊娠高血壓的病因尚未有定論，首次懷胎及多胞胎都是可能原因。過去主流文獻皆有發現接受捐卵的孕婦，罹患妊娠高血壓機率較高，學術界提出較有共識的可能機制是胎兒與孕婦的基因組成相異度太高，組織相容性不佳，尤其可能是胎兒與孕婦帶有的人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）不同所造成。但年輕健康的女性接受捐卵受孕，胎盤及免疫系統都有較佳的耐受性，妊娠高血壓的罹患率增加的並不多。

但胎兒與孕婦的HLA不同，是否會造成妊娠高血壓仍待釐清。以四種狀況來說，分別有可能是自體卵子單胞胎與雙胞胎兩種，以及異體卵子單胞胎與雙胞胎兩種。而HLA的基因主要有五種（class I: A, B, C; class II: DR, DQ），在自體卵子受孕亦即懷孕者與卵子提供者為同一人時，若是單胞胎，胎兒帶有來自卵子及精子的HLA基因，此種狀況卵子的HLA與孕婦完全相同，但最多會有來自精子的5個HLA與孕婦不同，異卵雙胞胎則至多帶有10個不同。然而捐卵受孕的狀況，胎兒帶有的HLA完全與孕婦不同，單胞胎最多就有10個與孕婦不同的HLA，雙胞胎的狀況下最多可有20個與孕婦不同的HLA，可能增加了孕婦身體需要容忍的程度（15）。每個孕婦懷孕時可承受與自己HLA不同的程度，可能有差異，胎兒HLA與孕婦相差較多不代表一定會影響健康。

另外，大多數接受捐卵受孕的婦女即有不孕的狀況，生殖系統異常，尋求人工生殖幫助的年齡較高（平均約在40歲左右），多為首次懷孕，懷有雙胞胎的情況較多，皆是造成妊娠高血壓的可能因素。

2023年，一篇西班牙的研究，比較女同性戀伴侶利用兩種人工生殖技術生育的方法，分析其產前健康狀況。其中一種較常用的技術是利用捐精者的精子，進行人工受精（artificial insemination with donor sperm），所使用的卵子與子宮皆來自同一位女性。另一種是共享母性（shared motherhood IVF）的方式，由伴侶中的一位提供卵子，另一位提供子宮，共同孕育子女（15）。

這份研究使用的數據來自西班牙17個生育中心長達十年（2011-2021）收集的資料，共有949筆人工受精，299筆共享母性的資料。受孕者與提供卵子者的年齡中位數在35歲左右，皆具正常受孕能力，接受捐贈的精子也具有正常生殖能力。研究結果指出，妊娠高血壓的發生率在人工受精的組別中為2.2%，共享母性的組別則為7.2％，皆低於先前在捐卵受孕研究中提到的20%（15）。

提醒大家在看待非自己卵子的胚胎懷孕議題時，由現有的研究結果可以窺見過去人工生殖技術研究的取樣族群或有偏誤，但目前相似的健康代孕研究數量並不多，未來若能有更大型，含括更多種族類群的研究，將能為選擇代孕者提供更完整的參考。

資料來源：

1. Berntsen S, Söderström-Anttila V, Wennerholm UB, Laivuori H, Loft A, Oldereid NB, Romundstad LB, Bergh C, Pinborg A. The health of children conceived by ART: 'the chicken or the egg?'. Hum Reprod Update. 2019 Mar 1;25(2):137-158. doi: 10.1093/humupd/dmz001. PMID: 30753453.

2. Song S, Ghosh J, Mainigi M, Turan N, Weinerman R, Truongcao M, Coutifaris C, Sapienza C. DNA methylation differences between in vitro- and in vivo-conceived children are associated with ART procedures rather than infertility. Clin Epigenetics. 2015 Apr 8;7(1):41. doi: 10.1186/s13148-015-0071-7. PMID: 25901188; PMCID: PMC4404660.

3. Market-Velker BA, Zhang L, Magri LS, Bonvissuto AC, Mann MR. Dual effects of superovulation: loss of maternal and paternal imprinted methylation in a dose-dependent manner. Hum Mol Genet. 2010 Jan 1;19(1):36-51. doi: 10.1093/hmg/ddp465. PMID: 19805400.

4. Jiang Z, Wang Y, Lin J, Xu J, Ding G, Huang H. Genetic and epigenetic risks of assisted reproduction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Oct;44:90-104. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.07.004. Epub 2017 Aug 3. PMID: 28844405.

5. Bódis J, Gödöny K, Várnagy Á, Kovács K, Koppán M, Nagy B, Erostyák J, Herczeg R, Szekeres-Barthó J, Gyenesei A, Kovács GL. How to Reduce the Potential Harmful Effects of Light on Blastocyst Development during IVF. Med Princ Pract. 2020;29(6):558-564. doi: 10.1159/000509016. Epub 2020 May 29. PMID: 32474560; PMCID: PMC7768157.

6. Marjonen H, Auvinen P, Kahila H, Tšuiko O, Kõks S, Tiirats A, Viltrop T, Tuuri T, Söderström-Anttila V, Suikkari AM, Salumets A, Tiitinen A, Kaminen-Ahola N. rs10732516 polymorphism at the IGF2/H19 locus associates with genotype-specific effects on placental DNA methylation and birth weight of newborns conceived by assisted reproductive technology. Clin Epigenetics. 2018 Jun 18;10:80. doi: 10.1186/s13148-018-0511-2. PMID: 29946374; PMCID: PMC6006593.

7. Wijs LA, Doherty DA, Keelan JA, Burton P, Yovich JL, Robinson M, Hart RJ. Mental health and behavioural problems in adolescents conceived after ART. Hum Reprod. 2022 Nov 24;37(12):2831-2844. doi: 10.1093/humrep/deac214. PMID: 36166695.

8. Wagenaar K, van Weissenbruch MM, Knol DL, Cohen-Kettenis PT, Delemarre-van de Waal HA, Huisman J. Behavior and socioemotional functioning in 9-18-year-old children born after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2009 Dec;92(6):1907-14. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.026. Epub 2008 Oct 29. PMID: 18973886.

9. Segev J, van den Akker O. A review of psychosocial and family functioning following assisted reproductive treatment. Clin Effect Nurs 2006;9:e162–e170.https://doi.org/10.1016/j.cein.2006.08.002

10. Arcangeli T, Thilaganathan B, Hooper R, Khan KS, Bhide A. Neurodevelopmental delay in small babies at term: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012 Sep;40(3):267-75. doi: 10.1002/uog.11112. Epub 2012 Aug 7. PMID: 22302630.

11. 台北榮民總醫院護理部：妊娠引起高血壓之照護

12. 中山醫學大學附設醫院：妊娠高血壓

13. Ford ND, Cox S, Ko JY, Ouyang L, Romero L, Colarusso T, Ferre CD, Kroelinger CD, Hayes DK, Barfield WD. Hypertensive Disorders in Pregnancy and Mortality at Delivery Hospitalization - United States, 2017-2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Apr 29;71(17):585-591. doi: 10.15585/mmwr.mm7117a1. PMID: 35482575; PMCID: PMC9098235.

14. Opdahl S, Henningsen AA, Tiitinen A, Bergh C, Pinborg A, Romundstad PR, Wennerholm UB, Gissler M, Skjærven R, Romundstad LB. Risk of hypertensive disorders in pregnancies following assisted reproductive technology: a cohort study from the CoNARTaS group. Hum Reprod. 2015 Jul;30(7):1724-31. doi: 10.1093/humrep/dev090. Epub 2015 Apr 29. PMID: 25924655.

15. Matorras R, Perez-Fernandez S, Hubel A, Ferrando M, Quintana F, Vendrell A, Hernandez M. Perinatal outcomes in lesbian couples employing shared motherhood IVF compared with those performing artificial insemination with donor sperm. Hum Reprod. 2023 May 2;38(5):895-907. doi: 10.1093/humrep/dead035. PMID: 37009817.