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議題背景

華中科技大學附屬協和醫院神經內科胡波團隊4月10日在美國醫學會神經學期刊《JAMA Neurology》發表一篇研究報告，「Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China」，研究顯示214名確診病例中，逾三成患者出現神經系統症狀，這一比例在重症患者中更高，顯示新冠肺炎對神經系統的影響。

研究人員觀察協和醫院在2020年1月16日到2月19日收治新冠肺炎的214名確診病例的神經症狀。其中，有88位重症患者和126位非重症患者。患者樣本的平均年齡為52.7歲，有83例患者原先患有高血壓、糖尿病、心血管疾病和惡性腫瘤等至少一種慢性疾病。

研究將神經系統症狀分為三類：一是中樞神經系統症狀如頭痛、眩暈、意識障礙、共濟失調、急性腦血管疾病、癲癇等；二是周邊神經系統症狀如味覺減退、嗅覺減退、視力減退、神經痛等；三是骨骼肌損傷。

研究結果顯示，78例患者出現神經系統症狀，佔總數的36.4%。其中，重症患者出現神經系統受損症狀的風險更高。在78例患者中，40例為重症患者，佔所有重症患者樣本的45.5%。5名重症患者出現急性腦血管疾病，13名重症患者出現意識障礙，17名重症患者出現骨骼肌損傷。重症患者出現前述三類症狀的比例，均比非重症患者高。

研究推估受體ACE2^[註1] 也表現在神經系統與骨骼肌等組織中，新冠病毒可能經由血液或神經等途徑（hematogenous route or retrograde neuronal route）感染神經系統導致中樞神經損傷，而在研究文獻中已發現SARS-CoV^[註2] 與MERS-CoV的感染會造成神經系統的損傷，並在腦脊液和腦組織中檢測到SARS-CoV^[註3] 。

發表在《醫學病毒學雜誌》的研究報告「The neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 may be at least partially responsible for the respiratory failure of COVID-19 patients」，也指出SARS‐CoV-2在基因序列、致病機轉和感染細胞途徑與SARS-CoV相似，提出冠狀病毒可能首先透過入侵周邊神經系統，再藉著神經元突觸連結的路徑到達中樞神經系統。亦提出除了ACE2以外，可能有其他冠狀病毒可結合的受體。

參考文獻：

1. Mao, Ling, et al. “Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China.” JAMA neurology (2020).
2. Li, Y. C., Bai, W. Z., & Hashikawa, T. (2020). “The neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 may be at least partially responsible for the respiratory failure of COVID‐19 patients.“ Journal of medical virology.
3. Baig, Abdul Mannan, et al. “Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host–virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms.” ACS chemical neuroscience (2020).

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2020年04月15日
陽明大學微生物及免疫學研究所 陳紀如副教授

COVID-19^[註4] 病患產生味覺喪失（anosmia）或神經系統症狀，是否為神經受到病毒感染受損所造成，必須經由COVID-19病患的組織解剖，才能得到最終的答案。在組織中偵測病毒的感染，可以藉由組織學的染色（immunohistochemistry, IHC）或是偵測病毒RNA的原位雜交技術（in situ hybridization, ISH）。

在一例COVID-19病理解剖報告中[1]，雖然觀察到腦水腫，但非感染特異性表現，作者也指出病毒是否侵犯中樞神經系統，有待組織病理學驗證。但SARS-CoV-2是否可能有感染神經的能力呢？我們目前只能以相近的病毒SARS-CoV的研究報告來做推測。

一項2003年的SARS患者的大腦病例解剖的研究報告[2]，觀察到SARS-CoV存在下視丘及大腦皮質，因為SARS-CoV及SARS-CoV-2的受體同為ACE2，我們合理懷疑SARS-CoV-2是有能力感染腦部神經元的。但是否真的發生，必須進一步由實驗證實神經受損是否為病毒直接感染所造成或免疫反應的結果。至於SARS-CoV-2是否能經由嗅球（olfactory bulb）將病毒擴散到腦部呢？若以SARS-CoV的小鼠模式來推測，這是會產生的[3]。但在最近的訪問中，該研究作者Dr. Perlman表示這並不代表就會發生在COVID-19患者身上，甚至存疑，因為人類的嗅球與腦的比例遠小於小鼠，也缺乏直接證據以支持這個論點[4]。

至於嗅覺喪失的原因為何？我認為最簡單的解釋原因為嗅覺上皮細胞（olfactory epithelium）暫時性的受損。日前（2020/4/9）bioRxiv上刊登了由哈佛大學實驗室及多國科學家共同的研究[5]，文中提及COVID-19病人嗅覺的喪失，應該不是由於病毒感染嗅球的結果，而是嗅覺上皮細胞的受損。最主要的證據，該研究利用單細胞RNA-Seq的技術，分析嗅覺上皮細胞及嗅球是否表現SARS-CoV-2 的受體ACE2及TMPRSS2，結果顯示嗅覺神經元（olfactory sensory neuron）或嗅球神經元均未表現這兩個受體，代表SARS-CoV-2直接感染的機率不大，但在周邊的其他細胞種類中，有發現受體的表現。該研究推論COVID-19病患嗅覺喪失，應該是由於SARS-CoV-2感染非神經的其他種類細胞導致的。

相關利益聲明：無。

2020年04月16日
長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系/新興病毒感染研究中心 黃幸宜副教授

COVID-19患者出現頭痛、暈眩等神經方面症狀，可能與自身具有的其他疾病有關。而在SARS-CoV和MARS-CoV的研究中已證實可在神經元中偵測到病毒，尤其大量表現在調控呼吸和心跳的腦幹，可能跟病毒感染導致的急性呼吸衰竭有關[8]。因此與SARS-CoV高度相似的SARS-CoV-2也很有可能藉由感染中樞神經系統造成神經症狀。有些神經元已知能表現SARS-CoV-2 的受體ACE2[9]，因此病毒可能感染這些神經元細胞。但關於SARS-CoV-2是否會感染神經細胞以及是否會造成相關神經症狀則尚待更多研究驗證。

近來媒體報導COVID-19患者在早期會嗅覺喪失，目前在台灣已經有數例，而在義大利及南韓亦有相關報導。病毒感染引發的嗅覺喪失是負責嗅覺的神經細胞被病毒感染引起，且並不少見，例如流感病毒、皰疹病毒及鼻病毒的感染。從流感的研究中發現流感病毒能貼附在嗅覺黏膜表面[10]，而且在感染三天的雪貂鼻黏膜中，大量嗅覺上皮細胞被感染並壞死，同時有嗜中性球的浸潤[11]。部分嗅覺上皮細胞的壞死即足以造成嗅覺損失，當足夠的嗅覺上皮細胞因病毒感染而壞死，就會造成患者失去嗅覺。而病毒感染造成的嗅味覺異常等神經症狀在痊癒後有可能恢復正常，從歐洲的COVID-19患者臨床統計文獻[12]發現，在嗅味覺功能喪失患者中有72.6%在發病後8天，嗅味覺功能逐漸恢復。

武漢的臨床統計文獻[13]顯示出現嗅覺和味覺喪失的病患比例分別為5.1%和5.6%，然而從今年四月發表關於歐洲COVID-19患者臨床症狀統計文獻[12]發現，高達79.6%的患者出現嗅覺喪失，而有88%的患者出現味覺功能障礙，其中又以女性的比例顯著高於男性，可看出嗅覺和味覺功能的喪失在COVID-19的病患中可能有群體差異。

關於病毒感染引發的喪失嗅覺目前所知不多，其成因可能與嗅覺上皮的破壞、失去再生能力以及發炎反應有關，現階段亦不清楚SARS-CoV-2是透過何種機制影響嗅覺。嗅覺受體神經元是由嗅上皮（olfactory epithelium）基底細胞分化而成，若遭病毒感染並破壞可能會影響基底細胞的分化能力。一篇研究指出[14]， SARS-CoV-2能夠感染嗅覺黏膜多種細胞，包括可表現ACE2以及TMPRSS2的嗅覺上皮支持細胞以及幹細胞，推測SARS-CoV-2可能透過感染這些細胞導致病人喪失嗅覺，但仍待更多研究驗證。

相關利益聲明：無相關利益。

2020年04月16日
中國醫藥大學附設醫院神經部主治醫師/中國醫藥大學轉譯醫學博士許怡婷

這篇刊登於美國醫學會神經學期刊《JAMA Neurology》的研究指出，影響神經系統的臨床證據主要來自收集患者自覺症狀、臨床神經科醫師判斷輔以血液報告和腦部電腦斷層變化。以研究中的第一分類，中樞神經系統症狀如頭痛、眩暈、意識障礙、急性腦血管疾病、癲癇等，僅能指出有些人感染SARS-CoV-2時會出現上述症狀，臨床上當病人有全身性感染時，特別在老人、慢性病、免疫力低下者，亦會因嚴重發炎反應出現譫妄意識不清、癲癇發作、步態不穩等。另外，若有多種慢性病如高血壓、糖尿病的患者又嚴重感染時，亦可能產生急性腦血管疾病，而頭痛和頭暈為非特異性症狀，臨床上有多種原因可導致。

若我們要鑑別這些症狀，是病毒直接侵入中樞神經系統感染，或只是病毒間接造成相關免疫發炎反應，前者應可在腦組織或腦脊髓液中偵測到病毒存在、白血球增加等腦部感染證據，或腦部核磁共振影像發現腦膜炎、腦炎表現。

此篇研究中亦指出SARS-CoV-2感染重症者多是老人、多種慢性病患，與目前其他陸續發表的研究相同，同時重症者相較非重症者有較多意識障礙和急性腦血管疾病，作者坦承因受限於隔離措施，並無相關腦脊髓液和腦部核磁共振檢查，因此這篇研究無法提供證據可指出，是病毒直接侵入腦部造成這些臨床症狀。僅是藉由過去研究同屬於乙型冠狀病毒屬（Betacoronavirus）如SARS-CoV和MERS-CoV，在動物實驗發現，病毒藉由如嗅神經的神經突觸到達中樞神經系統而破壞神經，以及偵測到患者的腦部檢體有病毒，認為這類冠狀病毒是有直接侵犯神經系統的特性（neuroinvasive and neurotropism），因而推論同屬乙型冠狀病毒屬的SARS-CoV-2也是如此，但目前仍需更多基礎研究和臨床大型研究證據來支持此發現。

鑑別和找出周邊神經受損的機轉對治療和預後很重要，但目前臨床上並無常規檢驗以獲知嗅味覺症狀異常是否為病毒直接感染神經，或是間接誘發免疫發炎反應而導致，除非我們可以在受影響的神經找到病毒，但這需侵入性的神經切片檢查，臨床上有一定的實行困難，並非常規檢驗。

相關利益聲明：無相關利益。

註釋：

[註1] 病毒進入人體後，需與宿主細胞上的特定受體結合，方能感染人體。ACE2受體分佈在肺、血管、心臟、腎臟與腸道等細胞表面，已知新冠病毒會與細胞膜上的ACE2結合，才能進到細胞內部，成功感染細胞。[6]
[註2] CoV：冠狀病毒（coronavirus）為一群有外套膜之RNA病毒，外表為圓形，外層具有棘蛋白，在電子顯微鏡下可看到類似皇冠的突起得名。已知會感染人類的冠狀病毒包括HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43以及MERS-CoV, SARS-CoV, 和最新發現的SARS-CoV-2。冠狀病毒是造成人類與動物疾病的重要病原體。[7]
[註3] 精確來說，是檢測到SARS-CoV的核酸（RNA）。

[註4] COVID-19：嚴重特殊傳染性肺炎，簡稱新型冠狀病毒肺炎，為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發的疾病名，臨床症狀表現常見有發燒、呼吸道症狀、嗅味覺異常或不明原因腹瀉。[7]

參考文獻：

[1] 劉茜、王榮帥、屈國強。新型冠狀病毒肺炎死亡屍體系統解剖大體觀察報告。法醫學雜誌 36.1 (2020)，19-21。

[2] Gu, Jiang, et al. “Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS.” The Journal of experimental medicine 202.3 (2005): 415-424.

[3] Netland, Jason, et al. “Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2.” Journal of virology 82.15 (2008): 7264-7275.

[4] Lost Smell and Taste Hint COVID-19 Can Target the Nervous System.

[5] Brann, David, et al. “Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients.” bioRxiv (2020).

[6] Dales, Natalie A., et al. “Substrate-based design of the first class of angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) inhibitors.” Journal of the American Chemical Society 124.40 (2002): 11852-11853.

[7] 衛生福利部疾病管制署。疾病介紹。

[8] Li, Y. C., W. Z. Bai, and T. Hashikawa. “The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients [published online ahead of print February 27, 2020].” J Med Virol. PubMed.

[9] Xiao, Liang, Karla KV Haack, and Irving H. Zucker. “Angiotensin II regulates ACE and ACE2 in neurons through p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling.” American Journal of Physiology-Cell Physiology 304.11 (2013): C1073-C1079.

[10] van Riel, Debby, et al. “Evidence for influenza virus CNS invasion along the olfactory route in an immunocompromised infant.” The Journal of infectious diseases 210.3 (2014): 419-423.

[11] Schrauwen, Eefje JA, et al. “The multibasic cleavage site in H5N1 virus is critical for systemic spread along the olfactory and hematogenous routes in ferrets.” Journal of virology 86.7 (2012): 3975-3984.

[12] Lechien, Jerome R., et al. “Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study.” European Archives of Oto-Rhino-Laryngology (2020): 1.

[13] Mao, Ling, et al. “Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China.” JAMA neurology (2020).

[14] Brann, David, et al. “Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients.” bioRxiv (2020).