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此篇報導與工商時報合作，並刊載於〈科學家新視野專欄－科學研究中的相關與因果〉

文／中山醫學大學公共衛生學系翁瑞宏教授

有段逸事敘述二戰時的英國首相邱吉爾（Winston Churchill）差點死於肺炎，幸好佛萊明（Alexander Fleming）發明青黴素（盤尼西林）救了他。事實上，並非青黴素拯救邱吉爾；青黴素對於許多病菌並無作用，包括肺結核的病原結核桿菌。真正拯救邱吉爾的，是磺胺類藥物（sulfonamides）。

過去，許多人尋找治療肺結核的方法。1945年諾貝爾獎頒給佛萊明等人之後，美國學者瓦克斯曼（Selman Waksman）於隔年宣布發現鏈黴素 （streptomycin）。雖說鏈黴素似能治療肺結核，但患者的病情卻經常反覆。此時，英國生物統計學家希爾（Sir Austin Bradford Hill）受邀加入肺結核試驗委員會，檢驗鏈黴素能否有效治療肺結核。希爾精通統計學，認為醫學需要遵循科學的方法和原則，並以隨機對照試驗（randomized controlled trial），證明一定劑量的鏈黴素能有效治療肺結核。自此，醫學研究由經驗導向進入了實證導向，健康研究也開始強調嚴謹的設計與有效的證據[1]。

1947年，英國醫學研究委員會委託希爾，調查英國肺癌死亡率比二十五年前提高了15倍的原因。當時有人認為是工業化所導致的空氣污染，或是柏油路所散發的有毒氣體，只有少數人懷疑是抽菸。由於當時抽菸者太多了，幾乎找不到不抽菸的患者，無法比較罹患肺癌者中有抽菸者與無抽菸者的比例差異。因此希爾與他的學生多爾（Richard Doll）做出合乎常理的假設（hypothesis），那就是如果抽菸確實引起肺癌，那麼抽菸越多的人得肺癌的機率就越大，這就是劑量效應關係（dose-response relationship）的概念。為此，需排除其它的致癌因素，比如空氣污染、初次吸菸年齡、居住環境等等，找到其它因素都相似，只有吸菸量不同的一群人。經嚴格的樣本篩選，希爾於1950年發表研究結果在醫學期刊[2]，首次以流行病學研究證明吸菸和肺癌的關係。

現今，我們經常聽人討論研究結果是否具有明確的因果關係（causal relationship）。其實，因果關係在很多領域都在探討，就像是羅素（Bertrand Russell）所說：因果律是一個普遍原理，在已知關於特定時空領域的特定條件下，可以推論其他時空領域的情況。但是，當前許多健康議題的研究通常只能指出統計相關性，而難以證明因果關係。

特別的是，健康的知識是與時俱進的。前述提及希爾將醫學研究由經驗導向帶入了實證導向，亦即健康研究更強調嚴謹的設計以及有效的證據。回到一個問題上：如果無法否定一個假設，我們能下結論說這項假設為真嗎？統計大師費雪（Sir Ronald Fisher）說：「若找不到顯著性，這代表我們無法對這組數據作充分的判斷。」

疾病的形成十分複雜，而希爾把統計概念帶入了對於因果關係的判斷，以方法學找出規律性。研究者總是希望可以得到因果關係的推論，想要說明因為這樣，所以那樣。然而，大部分的研究是難以獲得這麼明確的結果，只能得到兩者具有何種程度的相關性，所得到的危險因子或決定因子經常是指能使疾病發生機率具有明顯升高的因素；但統計相關終究只是統計相關，無法代表被研究的兩個變項具有因果關係。例如，我們可以藉由研究得到空氣污染物和台灣人肝癌的統計相關性，但並不代表空氣污染物就是台灣人得肝癌的充分因子或必要因子，甚至得到的統計相關性是基於研究設計而獲得的偶然。

在希爾以流行病學證明抽菸和肺癌的關係後，香菸所導致的健康危害更被重視；然而，仍然存在許多對立的意見。面對各種反對的聲音，希爾於1964年在美國公共衛生局諮詢委員會，提出五項因果關係判斷準則（而後被稱為希爾準則），並於1965年又增加四個觀點，合計為九個準則，試圖協助判斷可能的致病因與疾病之間的因果關係：

1. 一致性（consistency of the association）：在不同的人群、時空可以重複觀察到相同結果，避免因少數研究而導致判斷錯誤。
2. 強度（strength of the association）：相關性的強度越大，因果關係的可能性就越大。
3. 特異性（specificity of the association）：被評估的致病因和疾病要有特異的關係，例如特定腫瘤的組織分型可能具有不同的起源，像肺癌的鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）和腺癌（adenoma）就可能源自不同的環境暴露因子，因此應該盡可能地明確定義和區隔。
4. 時序性（temporal relationship of the association）：暴露於病因一定要在疾病發生之前，準則中唯一充分且必要條件。
5. 合理性（coherence of the association）：結果與現存理論知識不衝突。
6. 生物漸增性（biological gradient）：亦即劑量反應關係，但真實的劑量反應關係可能是複雜的。
7. 符合現存的生物學知識（biological plausibility）：對於健康研究，生物學的合理性代表著數據集成的基本概念，意味著須以現有的生物學知識來判斷疾病的病因和機制。
8. 實驗的證據（experimental evidence）：從實驗中獲得的證據，尤其在介入或停止病因之暴露後，疾病的危險程度變化。
9. 可替代解釋的考量／類比（consideration of alternate explanation／analogy）：當有證據表明某種特定病因與疾病之間存在因果關係時，則類似於病因的其他因子亦可能導致該疾病。例如，石綿已知在引發間皮瘤前可導致肺胸膜發炎和纖維化，而納米碳管具有類似石綿的物化特性，因此能夠發展出肺胸膜發炎和纖維化等症狀。

希爾說過：所有科學工作都是不完整的，並且有可能因知識的進步而受到干擾或改變。任何單一項的希爾準則都不足以有效回應因果關係的問題，因此希爾準則從未被視為核對因果關係的「清單」。然而，希爾準則仍被用來協助推論健康研究的因果關係。特別要強調的，在實務上，必須針對每種獨特情況，仔細衡量單項準則之使用，謹慎解釋，甚至加權。運用者可以按照可用數據的適合方式來解釋準則，但仍不可逃卻對於因果推理的最終目的。

註釋

[1] Doll R. (1992) Sir Austin Bradford Hill and the progress of medical science. BMJ. 305(6868): 1521–1526.

[2] Doll R, Hill AB. (1950) Smoking and carcinoma of the lung. BMJ. ii:739.