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議題背景：

今（2022）年8月23日，國際期刊《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）發表了最新研究，研究團隊使用高清晰度的經顱交流電刺激（HD-tACS）共150位年齡65至88歲的受試者，每天刺激20分鐘並連續四天，實驗時受試者每次會聽到20個單字（進行五次，總共100個單字），他們請受試者立即回想這些單字，來測試他們的短期記憶力。研究發現特定頻率的刺激特定的大腦區域，可以改善記憶單字的短期及長期能力。研究作者提到此研究中使用非侵入性的方法來改善記憶，可能有助於改善高齡化族群的日常生活。台灣科技媒體中心特邀台灣研究認知神經科學與記憶、經顱腦電刺激，以及老年醫學等的相關專家，發表看法。

研究原文：

• Shrey Grover et al. (2022) " Long-lasting, dissociable improvements in working memory and long-term memory in older adults with repetitive neuromodulation". Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-022-01132-3

專家怎麼說？

2022年08月22日
長庚大學職能治療學系/健康老化研究中心副教授 鄭嘉雄

我認為這份研究有兩個重要性值得關注。第一個重要性是，該研究團隊找出可以分別促進健康老年人工作記憶和長期記憶的腦區及調控機制。大腦不同頻帶的腦波振盪會主宰特定的認知功能，例如較低頻的theta頻帶（約4-7 Hz）和工作記憶相關，而較高頻的gamma頻帶（30 Hz以上）則和高階認知功能有關。

正因為不同的認知功能與大腦不同的振盪頻帶息息相關，因此，過去就有許多研究想透過經顱交流電刺激結合不同的刺激頻率，來探討到底刺激哪個腦區對記憶功能會有較多的增益，或是用什麼樣的頻率（例如用較低頻率還是用較高頻率）才有最好的效果。可惜的是這些結果並沒有一致性的結論。Reinhart教授團隊透過縝密的實驗設計，並經過交叉驗證，發現利用高頻的經顱交流電刺激作用在左腦前額葉可以提升健康高齡者的長期記憶功能；而利用較低頻的經顱交流電刺激作用在左腦下頂葉則可以提升健康高齡者的工作記憶功能。

第二個重要性是，只要每天刺激大腦20分鐘，持續3-4天就可以達到提升記憶功能的效果，且可以維持一個月的時間。短時間的介入就可以產生為期一個月的持續性效果，在實務應用上的確是一個振奮人心的消息。

然而，解讀此研究結果還是有幾點必須要注意。首先，這篇研究的對象是健康老年人；若是針對已經有記憶功能缺損的失智症患者，是否仍可以透過本研究所建議的刺激方式來提升記憶功能，有待商榷。再來，本研究採用自由回想 （free recall，一種記憶功能的評估方式）作為療效指標，但這些個案在執行需要仰賴記憶功能的日常生活活動（例如回想昨日與人談話的內容、記住與他人約會/碰面的時間等）的表現是否也會跟著提升，則需要進一步的研究來佐證。最後，此介入是否能維持超過一個月的效應，也有待後續研究的研究來回答此問題。

2022年08月22日
中央大學認知神經科學研究所教授 鄭仕坤

1. 這份研究的重要性為何？這代表經顱電刺激的方法可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？

相對於過往大部分著重於單一腦區或單一頻段、僅探討短期記憶或是長期記憶的腦刺激研究，此研究充分利用非侵入式經顱電刺激可以調節特定腦波頻率的特點，調控在進行文字記憶作業時特定腦區的特定腦波（大腦頂葉的theta 波以及背外側前額葉的gamma波），展現了可以分別提升年長者的語文短期記憶以及長期記憶的證據。此一調控腦波所產生的記憶提升效果可以延續至連續五天電刺激結束的一個月之後，並且具有個別差異性；在神經心理學測驗表現越低的年長者，其藉由電刺激所獲得的記憶增益越大。

此研究的發現，尤其是刺激效果的個別差異性，對於將經顱電刺激方法應用於臨床治療老年記憶退化，自然是一個正向的好消息。然而需要注意的是，這個研究是以認知功能正常的年長者為實驗對象，所得到的結果未必能直接於臨床上應用。老化或其他因腦部變異所產生的記憶功能變化，涉及諸多不同認知歷程與神經機制的改變，而且有很大的個別差異。要將由正常年長者獲得的實驗結果實際應用於臨床上還有相當長遠的路要走。

2. 研究有哪些推論上的限制？

這個研究採用了雙盲、隨機分派的測試，而且也因為不同腦區與頻段的效果不同，表示並非以任意頻段刺激任何腦區都會提升記憶效果，因此電刺激實驗程序是完善的。然而此實驗選擇採用的記憶作業，是回憶一系列依序出現的字詞，再以回憶序列中較早出現以及較晚出現的字詞數目，作為長期與短期記憶的指標。這樣的設計過於簡化了短期記憶及長期記憶之間的區別，也限制了此一研究推論的短期記憶、長期記憶運作歷程。

3. 這份研究可幫助我們理解，刺激大腦的區域為什麼會和改善記憶有關嗎？

我認為這份研究最主要的貢獻在於，以可信且有效的實驗設計，展現特定腦區以特定腦波頻段分別參與了短期與長期記憶的運作，但是所使用的記憶作業與操弄的記憶相關變項，並不足以回答為何這些腦區會介入記憶運作、這些腦波頻段所反映的心智歷程為何、為何以特定頻率刺激這些腦區會提升記憶的問題。作者在文章的討論有提供一些理論的推測與想法，或許可以作為未來回答上述問題的方向。

2022年08月22日
臺北醫學大學心智意識與腦科學研究所副教授 徐慈妤

1. 這份研究的重要性為何？這代表經顱電刺激的方法可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？

如何改善記憶能力是一直被研究的主題，科學家一直希望能找到減緩甚至逆轉記憶退化的方法。過去有許多非侵入性的腦刺激技術，也就是不需要手術的方式，利用頭皮外的刺激技術，例如經顱磁刺激或經顱電刺激，來改善人類記憶表現，但研究成果有許多爭議。本研究有三個重點：

第一，過去許多研究已經發現記憶產生的過程和特定頻率腦波有重要關聯，也就是theta波和gamma波，因此本篇研究主要是透過高解析度經顱交流電刺激來產生與記憶相關頻率的電波，影響該個體自身腦波，使記憶相關頻率的腦波被加強。

第二，這些特定頻率的波需要施加在特定腦區，主要是背側前額葉和下側頂葉，分別刺激gamma和theta頻率的波，才能改善特定狀況下的記憶表現。

第三，這裡指的特定狀況下的記憶表現，是指人類的記憶正確率通常呈現Ｕ型曲線，也就是在我們要記一連串的訊息時，最開頭和最接近結尾的訊息記最好，也就是早期效果和近期效果，中間的訊息記最差。

本研究用gamma電波刺激背側前額葉可改善這記憶的早期效果，而用theta電波刺激下側頂葉可改善記憶的近期效果，即分別改善最開始和最後訊息的記憶表現。本研究主要測試一般老年人，研究額外發現，本來記憶力表現比較差的老年人，受到電刺激後，改善的幅度相較於記憶力本來較佳的老年人高，這樣的實驗結果可能有助於臨床測試因疾病而造成記憶退化的族群。

2. 研究有哪些推論上的限制？

本研究的經顱交流電刺激經過實驗安全測試，並非一般交流電，請勿在家自行嘗試。本研究測試是特定情境下的語音記憶，也就是給參與實驗的人聽一連串的詞彙，最後請他們憑記憶說出剛剛聽過什麼內容。但以視覺為主或是其他感官為主的記憶表現，是否可以透過相同的技術改善，仍有待商榷。

再者，實際日常生活沒有像實驗室控制各種變因，因此實驗室研究結果如何應用到改善日常生活當中的記憶表現，仍待進一步研究。本實驗做了四天的記憶測驗和電刺激介入，一個月後再做一次記憶測驗，研究結果顯示電刺激改善的記憶能力可以維持到一個月，但後續電刺激效果能維持多久，仍需要更多研究。最後，本實驗人數有限，是否可以把這實驗結果應用到每個人，仍需要更多實驗驗證。

3. 這份研究可幫助我們理解，刺激大腦的區域為什麼會和改善記憶有關嗎？

前面提到記憶表現的Ｕ型曲線，中間訊息通常會記得比較差，主要是因為最前面和最後面的訊息，產生的記憶會干擾中間的記憶。因此如何減少記憶內容間的互相干擾很可能是改善記憶表現的重點。目前，作者們認為下側頂葉的theta波，可能透過增加記憶內容之間的時間間距，來減少記憶間的互相干擾，進而促進記憶表現，但仍需要更多研究檢驗此假設。

2022年08月22日
國立臺灣大學心理系副教授 郭柏呈

1. 這份研究的重要性為何？這代表經顱電刺激的方法可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？

以身為台灣基礎研究者的角度閱讀這個研究成果，除了讚嘆，更是打從心裡羨慕美國對認知與神經基礎研究的開放與支持，由於臨床治療涉及太多層面，包含政府政策、醫療從業人員與民眾對大腦與認知的理解，其他如醫療的執行、政策、治療費用、資源分配，以及對民眾知識、道德素養與個別差異的考量。若是需要提供一個快速的答案，在歐美先進國家應該有很大的機會將這樣的大腦刺激方法用於臨床治療，在台灣則窒礙難行，這樣的困難並不是來自於研究方法與技術的限制，而是來自於政策對研究的限制與民眾對治療神效的期待。

若是整合性地從當代心理健康與認知訓練的研究證據來看，經顱電刺激、認知訓練、正念練習、每天睡眠8小時、規律運動，以及維持健康飲食，這些方法都能促進大腦健康並減緩老年記憶退化。但即使這些都做到了，也不代表就可以阻止退化與失智症的發生，畢竟疾病不單是與外在環境與習慣有關，也會受到個體基因與遺傳的影響。

因此本研究的成果固然讓認知神經科學領域的研究者們大為振奮，但在台灣運用經顱電刺激於臨床治療老年記憶退化仍有許多非學術性的考量。

2. 研究有哪些推論上的限制？

目前這個研究有三項推論的限制。首先，這個研究展現的是大腦刺激頻段、認知功能與行為表現間的相關，絕非證明因果關係（即刺激特定頻段的神經活動可以決定特定記憶好壞）。其次，該研究成果是檢驗記憶文字作業與刺激左腦前額葉與左腦後頂葉（頂下小葉Inferior parietal lobule）等特定位置與神經活動頻段的相關，這樣的促進效果是否可以類推至所有記憶材料與功能仍需要更多實證研究。最後，本研究採用的是比較通用或概略性的頻率（theta頻段：4Hz；gamma頻段：60Hz）與大腦位置，雖然這樣的做法已經可以獲得驚人的記憶力促進效果，但其研究結果仍顯示頗大的個別差異，若是未來能將個別差異列入考量，例如theta的範圍一般來說定義在4-8Hz頻段區間，但即使相同波段，每個人可以達到最合適的頻率效果仍是不同的。針對個別差異進行客製化的刺激是否能更好或更全面的促進記憶，也是研究者繼續努力的方向。

3. 這份研究可幫助我們理解，刺激大腦的區域為什麼會和改善記憶有關嗎？

這個研究對大腦刺激與記憶功能提供了兩項非常重要的支持證據，包含大腦前額葉與後頂葉對記憶功能的重要性，以及腦波對記憶功能的調控。近年來，透過各式的大腦影像技術，如非侵入性的腦電圖（Electroencephalography）、腦磁圖（magnetoencephalography），以及具有侵入性的腦皮層電圖（Electrocorticography, ECoG）或顱內腦電圖（intracranial electroencephalography, iEEG）的量測，讓研究者們可以藉由不同頻段的腦波，探討與了解大腦中神經細胞群或不同腦區之間的溝通。而不同頻段的腦波與許多認知功能有密切的相關，例如注意力功能與alpha頻段（8-14 Hz），記憶功能與theta（4-8 Hz）與gamma頻段 （30 Hz以上），運動功能與beta頻段等（15-30 Hz），即能夠使用特定的腦波頻段作為特定認知功能的神經指標。

因此，一旦我們能藉由更多基礎實證研究建立特定神經活動、認知與行為之間的關聯性，才有更好的成功機會透過刺激大腦特定頻段神經活動的技術，改善與該頻段有關的認知運作表現，甚至有機會可以結合藥物與認知訓練，延緩退化與失智。

2022年08月22日
臺北醫學大學心智意識與腦科學研究所教授 曾祥非

1. 這份研究的重要性為何？這代表經顱電刺激的方法可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？

這份研究有多項重要的發現，第一，研究者可選擇性的使用高頻或低頻交流電刺激單一腦區（前額葉或頂葉），即可提升短期或長期記憶。由於近年來腦影像的研究皆顯示長期與短期記憶需要多個腦區的「團隊合作」才可順利執行，因此本研究單一腦區與單一頻率即可提升單一記憶功能的結果，算是少數非常「乾淨」的研究發現。不像一般研究有很多但書或發現的結果雜亂。

第二，長期以來研究者們普遍認為電刺激的效果短暫，通常只能維持數小時。然而本研究發現不僅在四天（每天20分鐘）的刺激時有觀察到記憶提升的效果，就連30天後無刺激的狀態下也可看到短期與長期記憶的提升。此延續性的效果應是這份研究最重要的發現。

當然，經顱電刺激已經可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？可能還要再等等。這裡主要有兩個尚需釐清的地方。第一，統計上的顯著不代表效果量一定大。這份研究每天將100個單字拆成5個清單做記憶測驗，發現受試者在電刺激後可將各清單的前4個或最後4個單字記得更清楚。這在實驗室裡是顯著的效果，但是否能幫助病人們記住生活中各種大大小小的事情則有待後續研究釐清。第二，這份研究所使用的每份清單只需4分鐘測驗，因此本文中的「長期記憶」其實只是幾分鐘之內的事，也需在實際臨床場域中測試。

但綜合來說，這份研究已是非常有突破性的概念驗證，相信在更多後續研究的測試與微調後，進入醫療場域的機率將會提升。

2. 研究有哪些推論上的限制？

由於這份研究並無搭配腦影像的技術，因此目前尚無法解釋為何高頻刺激前額葉對長期記憶以及低頻刺激頂葉則對短期記憶有幫助。舉例來說，這份研究發現整體認知功能稍差的受試者正好也是電刺激後進步較多的人，而過去腦影像的研究也指出，認知功能較差的年長者通常是因為無法同時活化左右腦執行認知作業。是否這份研究裡進步較多的受試者就是受益於該機制則不得而知了。因此本研究算是突顯出一個現象，但此現象背後的神經機制還有待後續研究釐清。

此外，這份研究在做長期記憶（primacy）與短期記憶（recency）的跨日分析時，並無使用統計上較嚴謹的多重比較校正方法，反而是在分析研究者較不感興趣的中間單字時才使用，此作法雖不會讓推論有所限制，但的確美化了原本記憶進步的效果可能稍為雜亂的現象。原本雜亂的結果可能無法推論成「一個刺激可提升短期記憶、一個刺激可提升長期記憶」這麼簡單好懂的說法。

2022年08月22日
東華大學諮商與臨床心理學系副教授 周育如

1. 這份研究的重要性為何？這代表經顱電刺激的方法可以應用在臨床治療老年記憶退化的問題了嗎？

這份研究的重要性是將之前在年輕人身上發現的重要研究成果，擴大驗證在65歲以上的受試者，例如適當的電刺激可以促進短期的工作記憶與長期的記憶，而且大腦頂葉需搭配低頻率的電刺激，大腦前額葉需搭配高頻率的電刺激，以加強記憶功能。本研究檢驗這些頻率和腦區的結合，在65歲以上的受試者同樣有效，而且增進記憶的效果可長達一個月。

然而這樣的研究結果，還不能應用在臨床治療，因為受試者目前還沒有包含因為神經功能退化，以及認知功能受損的病人身上，例如阿茲海默症與失智症等。

2. 研究有哪些推論上的限制？

目前研究的推論只適合用在認知正常的健康65歲以上受試者，並不能用在神經退化、神經受損，抑或是認知受損，需要認知功能訓練的病患身上。

另外，本研究所使用的記憶測驗，仍然屬於實驗室所能操作的簡易作業，例如記憶20個詞語，遠比日常生活所需要的記憶功能簡化許多。因此，能增加簡易的記憶表現，尚無法完全推論到生活中的記憶功能。

第三個限制是，尚未有研究追蹤一個月以後的記憶表現，其長期的療效仍屬未知。

最重要的是，電刺激所需要的各種參數，還需要更細緻的設計和檢驗，例如介於高頻率（60赫茲）與低頻率（4赫茲）之間，是否還有更適合的頻率存在，或者是否需要連續地刺激三到四天，以及促進記憶的效果是否將因人而異等。

3. 這份研究可幫助我們理解，刺激大腦的區域為什麼會和改善記憶有關嗎？

可以。本篇研究呈現出，不同的腦區可能與不同的神經調節頻率有關聯，而且與認知功能的不同記憶階段也相關。但是電刺激如何經由神經的調節，而促進不同階段的記憶功能，仍有待更多研究。