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議題背景：

2022年5月3日，國際期刊《自噬》（Autophagy）發表了國立陽明交通大學許翺麟特聘教授主持的研究〈SAMS-1 coordinates HLH-30/TFEB and PHA-4/FOXA activities through histone methylation to mediate dietary restriction-induced autophagy and longevity 〉。

此研究使用平均壽命只有兩周的線蟲做實驗，分析線蟲的壽命長度，發現限制攝食可延長線蟲壽命的關鍵，在於一種蛋白酶（S-腺苷甲硫氨酸合成酶（S-adenosylmethionine synthase，簡稱SAM-1）），這種蛋白酶可以調控與細胞自噬作用有關基因表現的多寡。

研究結果顯示，限制線蟲的攝食，會透過修飾染色體結構上的組蛋白而影響兩個基因的表現，調控細胞自噬的程度，因此進一步延長壽命。團隊根據研究結果提出了一個理論，線蟲在自由取食的情況下，SAM-1蛋白酶基因表現較多，使得染色體結構較為關閉，與細胞自噬有關的基因表現下降。反之若在限制飲食的情況下，SAM-1蛋白酶基因表現較少，染色體結構關閉程度較少，與細胞自噬有關的基因表現上升，而可以延長壽命。

過去雖然已經知道限制飲食可以抗老化的效果，與細胞自噬有關，但不清楚詳細調控機轉。這篇研究從線蟲身上找到較詳細的機轉，為後續研發抗老化或延長壽命的藥物方向，點亮一盞明燈。台灣科技媒體中心特邀台灣研究線蟲的相關專家發表看法。

研究原文：

• Lim CY, Lin HT, Kumsta C, Lu TC, Wang FY, Kang YH, Hansen M, Ching TT, Hsu AL. SAMS-1 coordinates HLH-30/TFEB and PHA-4/FOXA activities through histone methylation to mediate dietary restriction-induced autophagy and longevity.Autophagy. 2023 Jan;19(1):224-240. doi: 10.1080/15548627.2022.2068267.

專家怎麼說？

2022年12月26日
國立成功大學生物化學暨分子生物學系教授 陳昌熙

1. 這份研究的重要性為何？

「限制攝食」或「限制熱量」已經在跨物種的動物實驗中，被證實可以延緩動物老化、甚至具有延長將康壽命的效果。然而為何限制攝食能夠延緩動物老化的分子作用機制，仍然未被完全的解析開來。

目前有多個理論支持限制攝食對延緩動物老化的分子機制，其中一個重要的理論為，「細胞自噬」是延長線蟲壽命必須的機制，由已故的德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern (UTSW) Medical Center）的貝絲．萊文（Beth Levine）教授發表於2003年《科學》（Science）期刊。另一重要理論是在2013年由倫敦大學學院（University College London，UCL）大衛．賈姆斯（David Gems）教授發表於《細胞》（Cell）期刊所提出的一種特定蛋白酶（S-腺苷甲硫氨酸合成酶，簡稱SAM），在限制攝食所延長的線蟲壽命中扮演關鍵的角色。然這個關鍵蛋白酶到底如何調控動物的壽命，其分子機轉仍然不明。

今（2022）年由陽明交通大學生化暨分子生物研究所許翺麟特聘教授發表於《自噬》（Autophagy）期刊的研究指出，S-腺苷甲硫氨酸合成酶可藉由調控線蟲的兩個會影響基因做出蛋白質的重要因子（HLH-30/TFEB 與 PHA-4/FOXA），來調控限制攝食時發生的細胞自噬，並進一步達成壽命延長的效果。因爲本篇論文所研究的關鍵蛋白酶與這兩個重要的因子在跨物種的演化中被保留下來的程度很高，因此預計這項研究的發現將可推展到更高等的動物、甚至我們人類身上。

2. 這份研究有哪些推論的限制？以及，為什麼要使用和人類有差距的線蟲做抗老化實驗？

線蟲是目前生物醫學研究常用的模式生物，因為生命週期短（成蟲的平均壽命約三週），從上個世紀90年代開始被科學家選擇用來作為研究動物老化與壽命調控的動物，目前學界許多重要的抗老化及壽命延長理論，都是科學家首先在線蟲中發現並提出的，有研究上不可取代的特性，並且在後來跨物種的動物研究，也證實在線蟲中所發現的延緩老化及壽命延長理論。然而，如同其它模式生物的研究與發現，所有的模式動物，包含我們最常聽到的老鼠，其研究結果要延伸到人類並被應用，都需要未來被嚴謹的人體醫學研究證明才行。

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解抗老化、延長壽命，以及限制飲食之間的關係？

「餐餐七分飽，健康活到老」這種限制熱量的飲食觀念與其對健康有益的觀察，已長久存在於人類社會中。更因為當代人飲食過量所導致的新陳代謝相關疾病的盛行率增加，坊間因此也開始流行各類的限制攝食與斷食方法。

然而是否這類的「限制攝食」或「限制熱量」對人類抗老化與延長壽命具有效用，仍然未廣泛地被科學與臨床實證，加上對某些身體狀況特殊的病人，限制攝食的斷食法可能會導致部分營養素的攝取不均衡，進而可能加速疾病或老化的產生。長期的「過」與「不及」的飲食方法，都會造成人體的各種生物恆定系統受破壞，對各任何個體都會有不良的影響，故在實證醫學確認一個好的限制攝食方法之前，中庸且均衡的飲食之道，才是有益健康的行為。

2022年12月29日
國立台灣大學醫學院分子醫學研究所教授 潘俊良

1. 這份研究的重要性為何？

許教授團隊藉著本篇研究，探討飲食限制的生活方式，如何透過影響hlh-30和pha-4這兩個基因，來增強細胞自噬作用並提升細胞自我更新的能力，對於我們了解基因與生活方式如何互動，從而延遲老化，增長壽命，有重要的啟發。

老化是所有生命無可避免的現象。延遲老化的腳步，進而擁有更長的壽命，在人口逐漸高齡化的社會，更是一個迫切的醫學課題。老化受到基因、環境因子和生活方式的影響；這三大因素之間的交互作用，決定了老化的速度與壽命的長短。

其中，飲食限制（dietary restriction, DR）的生活方式在絕大多數物種，包括線蟲、果蠅、小鼠，甚至是獼猴等靈長類，都已被證實可有效延緩老化，增加壽命。

另一個延緩老化的關鍵之一是增強細胞在營養匱乏或逆境壓力下的自我修復能力；而由2016年諾貝爾獎得主大隅良典所揭示的自噬作用（autophagy），可以清除堆積在細胞內的破損構造，回收有用的營養素或蛋白質，對於維持細胞的生命力具有舉足輕重的影響。

因此調節和自噬作用相關的基因，並負責對細胞內外環境變化做出反應的幾個基因（hlh-30/TFEB、pha-4/FOXA、daf-16/FOXO等），若產生突變導致功能喪失時，生物體會有加速老化、壽命縮減的現象，證明了這幾個基因以及其所調控的細胞自噬在對抗老化上的重要性。

2. 這份研究有哪些推論的限制？以及，為什麼要使用和人類有差距的線蟲做抗老化實驗？

從事老化和壽命相關的研究，如果實驗動物的平均壽命越長，要觀察到壽命增加就需要更久的時間。而壽命的長短多少會因為每次實驗的條件略有不同，而呈現某種程度的變異，因此常需要多次反覆驗證。以小鼠為例，在實驗室可存活三年之久；這對於研究老化的科學家而言是極為可觀的時間成本。

反觀線蟲的平均壽命僅約二十天，而且可在短時間內多次實驗以檢證結論的正確性，因此使用線蟲可以大大加速老化研究的進程。人類與線蟲外表看似差異極大，但其基因相似度高，基本的細胞生理現象也都是共通的；因此利用線蟲研究得出的結論，對人類醫學的進步具有重要的啟發性。先前科學家首度在線蟲身上發現細胞凋亡（apoptosis，又稱為細胞的自殺過程），並解開其基因的作用模式，隨後陸續在包括人類的其他物種上證實，更已成為癌症、自體免疫疾病、神經退化性病變等重要人類疾病的基本致病機轉或治療策略之一，發現此現象的線蟲科學家霍維茨（H. Robert Horvitz）也榮獲2002年的諾貝爾生理或醫學獎。

本研究的限制是，實驗室中可在極為單一的條件之下嚴密控制線蟲的進食，但是日常生活中的飲食內容變化多，不同的營養素、甚至是熱量本身，是否仍透過此研究中的hlh-30和pha-4基因來調控壽命，仍有待進一步的驗證。此外，本研究發現的兩個基因hlh-30和pha-4做出來的兩個蛋白質，又稱作轉錄因子HLH-30和PHA-4，會結合到DNA上相似的位置而調控相同的自噬作用相關基因，但是兩者功能卻似乎各自獨立。此基因調控方式對生物體壽命的意義為何，仍有待進一步的研究闡明。

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解抗老化、延長壽命，以及限制飲食之間的關係？

註：這份研究使用的是飲食限制（Dietary restriction, DR），而非僅是熱量限制（Caloric restriction, CR）。

這份研究的主要結論簡述如下。

適當限制飲食，可以避免細胞內有過多的S-腺苷甲硫胺酸（S-adenosyl methionine, 簡稱SAM分子），讓修復細胞功能的基因在有需要時能夠表現、作用，增強細胞自我修補的能力，對抗老化過程中所產生的種種有害變化，而延長壽命。因此我們都應避免過度飲食，甚至應該適當限制飲食的量，才能讓我們健康地變老，保持活力。

補充說明，甲硫胺酸（methionine）是人體唯一含有硫元素的必需胺基酸，只能透過食物攝取，進入細胞後會被SAMS-1酵素轉化成SAM。SAM分子帶有的一個構造「甲基（methyl group）」再透過SET-2這個酵素轉移到染色體結構的組蛋白（histone 3）上；過多甲基的染色體結構，會抑制hlh-30和pha-4這兩個基因的表現，降低了細胞自噬作用，弱化細胞自我修復、對抗逆境的能力，並加速老化與縮短壽命。

2023年1月3日
國立清華大學生命科學暨醫學院教授兼生命科學系主任 汪宏達

1. 這份研究的重要性為何？

飲食限制是目前為止被發現延緩老化最有效果的方式。許多研究證實了細胞自噬能力的上升，是能夠幫助飲食限制的生物延緩老化並達成延長壽命的主要作用機轉之一。因此釐清為什麼飲食限制能夠促進細胞自噬能力的上升，並解析出飲食限制可調控細胞自噬作用的詳細分子機轉，將有助於我們進一步設計出更有效的抗老方式。

在這一份研究成果中，研究團隊嚴謹地證實了在飲食限制的狀況下，減少一種稱為S-腺苷甲硫氨酸合成酶（SAMS-1）的蛋白質，會抑制染色體結構變得較封閉的機制，進而促成HLH-30/TFEB與PHA-4/FOXA這兩個不同的基因轉錄因子活化，並且一起協同作用以活化許多與細胞自噬相關的基因，而提高細胞自噬能力，因此延緩老化並促成延長壽命的功效。

本篇研究為飲食限制可延緩老化的機制揭開了新的見解，且研究中發現的SAMS-1蛋白酶或是SET-2基因，未來都非常有潛力被設計成新的抗老化標靶。

2. 這份研究有哪些推論的限制？以及，為什麼要使用和人類有差距的線蟲做抗老化實驗？

老化是相當複雜的生理衰退機制。近年來社會快速老年化，為了解開老化的成因，找到延緩老化速度以達成健康老化的方式，這些年來，簡易快速的線蟲模式生物被廣泛使用於協助解析複雜的生理衰退作用。線蟲的平均壽命大約只有兩週多，因此常被應用於研究老化與長壽。

由於線蟲的壽命短而且容易培養，可以在短時間內培養到相當龐大的數量，以進行老化的研究，甚至可以用來做藥物篩選。而許多研究也證實，線蟲的基因組中有83%與人類的基因組源頭相同，許多在線蟲研究中發現的生物現象都在演化過程中被保留下來，因此這些發現很有機會應用在人類身上。

然而，本篇研究發現的機制在比較複雜高等的生物中，是否依然完全一致？這種抗老化的飲食限制方法在高等生物中會因為物種不同而增加哪些限制？壽命延長的幅度、能夠達到多少抗衰老的效果？這些問題仍有待更多的實驗進一步驗證。但線蟲依然是研究抗老化最快速且有效的模式生物！

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解抗老化、延長壽命，以及限制飲食之間的關係？

飲食限制的方法有很多種。目前為止，包含了總體熱量攝取的限制、類似168斷食法的間歇性斷食，或是限制特定營養成分（像是甲硫胺酸）的攝取，都已經在人類及不同生物中被證實能夠有效地延緩老化與延長壽命。而這一篇研究是透過抑制代謝甲硫胺酸的基因SAMS-1，發現也能夠達到類似於限制總體熱量攝取的功效，並且成功地解析出了這種飲食限制方式誘發抗老化的新穎分子作用機轉。也許未來可以透過研發一些抑制SAMS-1基因的方式，在不必特定限制飲食下，進而達到簡單有效的抗老化功效。

2023年1月5日
中山醫學大學營養學系副教授 楊乃成

1. 這份研究的重要性為何？

飲食限制又稱為熱量限制，通常指每日減少飲食或熱量攝取量30-40%，科學文獻則一再的重覆驗證，飲食限制具有延緩老化與減少老化相關疾病發生率的功效。而自噬是一種細胞中自我分解的程序，藉由清除錯誤折疊或聚集的蛋白質、清除受損胞器等來減緩細胞中的損傷，並且可以回收細胞內重要的成分。

研究發現活化線蟲的自噬作用，是飲食限制延緩衰老的重要機轉之一。藉由減緩組織中受損、衰老細胞的產生，能夠產生抗老化的作用。本研究重要性在於，飲食限制活化自噬作用的分子機制。

研究發現飲食限制會藉由抑制S-腺核苷甲硫氨酸合成酶-1（S-adenosyl methionine synthetase-1; SAMS-1）的表現，來降低S-腺核苷甲硫氨酸（SAM）濃度，進而減少SET-2讓兩種組蛋白：HLH-30和PHA-4基因發生甲基化，因而促進HLH-30和PHA-4基因的轉錄，最後成功誘導自噬作用。

2. 這份研究有哪些推論的限制？以及，為什麼要使用和人類有差距的線蟲做抗老化實驗？

已知表觀遺傳調控（epigenetic regulation）在不改變基因序列的情況下，對於調控基因表現的機制，扮演極為重要的角色，特別是組蛋白的甲基化，能關閉下游基因的表現。而甲基化的過程需要甲基轉移酶的催化，並且由SAM提供甲基也都是已知的重要機制。因此，本研究的推論十分合理，並且提供了充分的證明。

線蟲是研究人體健康、疾病和老化很好的模式，主要是因為線蟲具有快速的生命週期，而且人類的基因有60-80％可以在線蟲身上發現同源基因；另外，與人類疾病相關的基因也有大約40％可以在線蟲身上發現同源基因，但是利用線蟲實驗獲得的結論是否能推論到人體，仍需要進一步的研究。

此外，針對存在不同物種間高度保留的機轉，因為具有物種間高度的共通性，因此，利用線蟲實驗的結果推論到人體，可行性相當的高，而本研究所探討的組蛋白甲基化，即屬於此種高度保留的機轉之一。因此，本研究的結論對人類非常具有參考性。然而，降低SAM的可利用性，是否也會讓一些原先被關閉的基因被開啟？可能是未來研究需要回答的問題。

3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解抗老化、延長壽命，以及限制飲食之間的關係？

熱量限制能夠抗老化和延長壽命已經在過往研究中被多次驗證。本研究的結果說明某些基因的蛋白產物，能感知體內營養素的變化，進而調控相關基因的表達，最後產生熱量限制的功效。本研究能強化大眾對熱量限制機制的了解。

但是生活中要實際執行熱量限制，事實上有一定的困難度，因為熱量和營養素是維持身體生長及正常機能的重要因子，如果身體過度缺乏熱量和營養素必定也會對健康造成不利的影響。因此，如何長期每日維持在減少熱量30-40%的攝取量，而不會發生過度限制，造成熱量和營養素的缺乏，其實是個重要的課題。另外，高齡族群是否適用熱量限制，目前也仍舊不清楚。