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議題背景：

國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）於本月6日發表一篇由西班牙聖十字聖保羅醫院與西班牙生物醫學研究中心的神經退化性疾病領域研究小組等合作的研究，透過臨床、病理和生物指標來評估同時具有兩個APOE4 基因對阿茲海默症的影響。研究分析五個歐美大型阿茲海默症研究資料庫與一個病理資料庫，包含3,297人的病理資料和 10,039 人的臨床資料，發現幾乎所有具有兩個APOE4基因的人（同時從父母雙方遺傳到APOE4）有阿茲海默症，並且與同時有兩個APOE3相比，這些人從 55 歲開始，阿茲海默症的生物指標更高。到65 歲時，具有兩個APOE4基因的人的腦脊髓液中，類澱粉蛋白的量異常，其中75%的人有檢測到澱粉蛋白，這些指標的盛行率隨著年齡增長而增加。作者提到研究結果有助於未來的阿茲海默症研究方向，以及幫助讓帶有阿茲海默症基因的人做遺傳諮詢。

研究作者提醒，這篇研究找到的是容易、方便取得資料的人來研究，都來自美國或歐洲，主要是白人，所以研究結果還無法準確推論到其他的人。而且研究沒有計算每一種基因型的人阿茲海默症的發生率，研究未能同時考量具有APOE4基因的人，其他的風險因子，如生活習慣、死亡率較高的其他高齡疾病等，對罹患阿茲海默症的綜合影響。

台灣科技媒體中心邀請研究阿茲海默症的專家解析，專家指出，此研究所說E4/E4基因型的人「幾乎完全發病」是指出現生物指標例如腦脊髓液中的Aβ澱粉蛋白，Tau 蛋白以及海馬迴的體積等，但出現這些生物指標不等於認知功能退化。學界目前將帶有APOE4基因型列為「風險因子」，也就是帶有此基因型得病機會較高但不是絕對會發病，是否會將E4/E4列為「遺傳因子」仍待討論。

研究原文：

Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D. et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w

相關資料：

• 英國衛報新聞：Scientists claim to have found another distinct genetic form of Alzheimer’s
• 英國SMC專家意見：expert reaction to study of the APOE-4 genetic variant and Alzheimer’s disease

專家怎麼說？

【鄭菡若】【廖永豐】

2024年05月09日
陽明交通大學腦科學研究所副教授 鄭菡若

在阿茲海默症的研究，遺傳基因突變造成的阿茲海默症只佔不到5%，其他患者為晚發性且受多種先天後天風險因子影響。過去大規模基因研究找出幾個潛在風險基因，其中以脂蛋白E（APOE）最廣為人知。APOE 的功能是在細胞和器官之間運輸脂質，常見的人類APOE對偶基因型為APOE2、E3和E4（對偶基因是指人類每種基因會從父母方各遺傳一個），所以APOE基因有E2/E3、E3/E3、E3/E4、E2/E4、E4/E4等排列組合的基因型。許多的研究指出，只要帶有一個E4就會增加得到阿茲海默症的機率，兩個E4/E4基因型者機率更高，但因為E4/E4基因型的人不多，很多研究並未將此族群與E2/E4與E3/E4基因型的人分開來分析。

這篇研究統整5個歐美大型阿茲海默症研究資料庫與1個病理資料庫，共13,336人，其中E4/E4者792人。研究指出無論性別，APOE4/E4基因型的人在65歲時，多個生物指標都有異常現象，臨床失智症狀出現的平均年齡較E3/E3基因型的人早。作者建議在研究與治療上，應該將APOE4/E4基因型的人與其他基因型分開討論，甚至定義為遺傳性阿茲海默症。

此研究所說E4/E4基因型的人「幾乎完全發病」是指出現生物指標 （但也不是100%），這篇研究中的生物指標是指腦脊髓液中的Aβ澱粉蛋白，Tau 蛋白以及海馬迴的體積等，但出現這些生物指標不等於認知功能退化。本研究中臨床失智症狀出現年齡從五十幾到八十幾歲，可見能有多種後天因素都會影響阿茲海默症的發病，但本研究並未納入分析。學界目前將帶有APOE4基因型列為「風險因子」，也就是帶有此基因型得病機會較高但不是絕對會發病。是否會將E4/E4列為「遺傳因子」仍待討論。至於一般人是否要做APOE4基因檢測，除臨床因素外，尚有家庭工作保險等因素，需要多方面綜合考量。

此研究最大限制是研究資料庫主要為歐洲與美洲人的基因背景，目前尚缺乏大規模亞洲人的阿茲海默症研究資料，因此本篇結論是否適用於其他人種，需更多的研究。台灣目前缺乏完整的阿茲海默症資料庫，包含臨床長期追蹤認知功能狀況、生物指標、基因體與流行病學的資料，台灣腦庫也才在起步階段。政府部門應整合臨床與基礎的資源，建立在台灣人基因背景下的長期追蹤研究，最終能夠納入腦庫。不僅能提供亞洲人基因的資料庫以供跨種族研究分析，也有更多機會參與最新療法的跨國臨床實驗，更可提供高齡化社會政策研究上的幫助。

2024年05月09日
中央研究院細胞與個體生物學研究所研究員 廖永豐 

1. 這篇研究最重要的結果是什麼？有APOE4基因的人一定會得阿茲海默症嗎？

最重要的結論應該就是以新的生物標記分子，再次驗證APOE4這個基因型跟阿茲海默症的致病機轉有更直接的影響力。這篇研究，同時比對腦庫的病理分析樣本與臨床收集到的人體樣本所收集到的數據，都顯示帶有兩個APOE4基因的人，其腦中類澱粉蛋白（Amyloid-beta）及Tau蛋白病理沉積物的累積會較早發生，同時以類澱粉蛋白及Tau蛋白的影像分析，也直接佐證APOE4對阿海默症的病程演進有直接關聯。但目前都是以個人樣本所得到的數據為分析的基準，仍然無法推論是否只要是帶有APOE4基因型之中同一個親源的家族成員都會得阿茲海默症，所以還是無法確定是否有APOE4基因型的人就一定會得阿茲海默症。

2. 研究有哪些推論的限制？

如同上述，這篇研究都是以個人樣本所得到的數據為分析的基準，缺乏同一個親源家族成員帶有APOE2、APOE3、及APOE4基因型的樣本，所以仍然只能推論APOE4基因型的確是阿茲海默症最重要的一個遺傳性危險因子。若是能研究出APOE4蛋白與APOE3蛋白、APOE2蛋白在神經系統裡功能上的差異，也許就可進一步瞭解APOE4是如何控制阿茲海默症的致病機轉，並解釋為何有些人帶有APOE4基因，但是並沒有得到阿茲海默症。但這篇研究沒有直接去做實驗看APOE4對阿茲海默症的致病機轉。

3. 我們應該怎麼看待APOE4基因跟阿茲海默症的關係？需要做基因篩檢來確認自己有沒有APOE4基因嗎？

若是依據「類澱粉蛋白假說（Amyloid Cascade Hypothesis）」的致病機轉角度看，APOE4基因依然是一個非常重要的遺傳性危險因子。根據2021年的一篇文獻，帶有兩個APOE4基因（同型合子；homozygosity）[註1]的人，佔全球總人口數的2%左右，且不同族裔中有兩個APOE4基因的人口佔比差異很大，非洲裔最高，高加索白種人次之，西班牙拉丁族裔和亞裔最低[1]（另外兩篇較早的文獻也有發現類似的佔比[2][3]）。有兩個APOE4基因的人需要及早建立一種良好飲食生活習慣，盡量減少受到其它危險因子的影響，或許可以延緩阿茲海默症的發病時程。

我個人認為可以在與家庭醫師或神經專科醫師諮商後再決定是否需要做APOE4基因型的篩檢。檢測結果可再由專科醫師評估，並參酌是否還有其它阿茲海默症遺傳性風險因子、環境風險因子、以及家族病史等各項參數，應該可以讓專科醫師對帶APOE4基因型的人，針對他們未來可能得到阿茲海默症的風險能有更準確的評估。同時也可及早擬定個人化的預防措施（例如，加強健康飲食生活習慣）、追蹤檢測的各項規劃（例如，Amyloid-beta或Tau的PET掃描）、以及需要使用新穎的改變病程藥物（例如，Amyloid-beta抗體藥）為醫療方針的診斷標準。有家庭醫師及專科醫師的悉心指引下，帶APOE4基因同型合子的人，應該就能更有信心面對阿茲海默症的得病風險及後續的挑戰。

註釋與參考文獻：

[註1] 同型合子：在遺傳學上，生物來自父方與母方的某基因，具有相同的基因型。例如，基因型為APOE4/4是同型合子，APOE4/3則為異型合子。

[1] Wang, Ya-Yu, et al. "The proportion of APOE4 carriers among non-demented individuals: a pooled analysis of 389,000 community-dwellers." Journal of Alzheimer's Disease 81.3 (2021): 1331-1339.

[2] Ward, A., Crean, S., Mercaldi, C. J., Collins, J. M., Boyd, D., Cook, M. N., & Arrighi, H. M. (2012). Prevalence of apolipoprotein E4 genotype and homozygotes (APOE e4/4) among patients diagnosed with Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology, 38(1), 1-17.

[3] Crean, S., Ward, A., Mercaldi, C. J., Collins, J. M., Cook, M. N., Baker, N. L., & Arrighi, H. M. (2011). Apolipoprotein E ε4 prevalence in Alzheimer’s disease patients varies across global populations: a systematic literature review and meta-analysis. Dementia and geriatric cognitive disorders, 31(1), 20-30.