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本文特此感謝陽明交通大學生命科學系暨基因體科學研究所俞震亞教授、陽明交通大學生化暨分子生物研究所許翺麟教授審校

諾貝爾獎官方新聞稿全文：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

2024年的諾貝爾生醫獎頒發給維克托．安布羅斯（Victor Ambros）和加里．魯夫昆（Gary Ruvkun）以表彰他們發現了微型核醣核酸（microRNA）及其在轉錄後基因調控（post-transcriptional gene regulation）中的作用。

今年的諾貝爾獎授予這兩位科學家，以表彰他們發現了調控基因活動的基本原理。

我們可以將染色體中儲存的資訊，比喻為我們體內所有細胞的使用手冊。每個細胞都包含相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的基因組和完全相同的指令集。然而，不同的細胞類型，例如肌肉和神經細胞，具有非常不同的特徵。這些差異是如何產生的？答案在於基因調控，它讓每個細胞只會選擇與其有關的指令。這確保了每種細胞類型中只有正確的基因組才會被活化。

維克托．安布羅斯和加里．魯夫昆想要了解不同類型的細胞是如何發育。他們發現了「微型核醣核酸」，這一類新發現的微型核醣核酸，在基因調控中扮演重要的角色。他們突破性的發現，展示了一種全新的基因調控原理，對於包括人類在內的多細胞生物至關重要。目前已知，人類基因組編碼中超過1000種微型核醣核酸。這一令人驚訝的發現揭示了基因調控的全新維度。事實證明，微型核醣核酸對於生物體如何發育及運作，具有根本性的重要意義。

基礎調控

今年的諾貝爾獎聚焦於細胞中控制基因活動的重要調控機制。遺傳訊息透過轉錄過程從去氧核醣核酸（DNA）到訊息核醣核酸（mRNA），再到細胞中產生蛋白質。在細胞中，訊息核醣核酸會被轉譯，以根據去氧核醣核酸中儲存的遺傳指令製造蛋白質。自20世紀中葉以來，一些最基本的科學發現已經解釋了這些運作機制。

我們的器官和組織由許多不同的細胞類型組成，所有細胞的去氧核醣核酸都儲存相同的遺傳訊息。然而，這些不同的細胞會表達獨特的蛋白質組。這是怎麼發生的？答案在於基因活性的精確調控，只讓正確的基因組在每種特定的細胞類型中才具有活性。這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經細胞能夠執行專門的功能。此外，基因活性必須不斷微調，以使細胞功能適應我們不斷變化的身體和環境條件。如果基因調控出現問題，可能會導致癌症、糖尿病或自體免疫等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調控一直是數十年來科學界的重要目標。

20世紀60年代，研究顯示，稱為轉錄因子的特殊蛋白質可以與去氧核醣核酸中的特定區域結合，並先確定要產生哪些訊息核醣核酸以控制遺傳訊息的流動。從那時起，數以千計的轉錄因子被鑑定出來，長期以來人們認為我們已經瞭解了基因調控的主要原理。然而，今年的諾貝爾獎得主在1993年發表了意想不到的成果，他們描述了一個嶄新層級的基因調控，結果證明這種調控非常重要，並在整個演化過程中被保存了下來。

研究一隻小蟲卻有了大發現

20 世紀 80 年代末，維克托．安布羅斯和加里．魯夫昆是羅伯特．霍維茨（Robert Horvitz）實驗室的博士後研究員，霍維茨、悉尼．布瑞納（Sydney Brenner）和約翰．蘇爾斯頓（John Sulston）共同獲得了2002年諾貝爾獎。在霍維茨的實驗室裡，他們研究了一種相對不起眼 1 毫米長的「秀麗隱桿線蟲」。儘管線蟲體型較小，但它擁有許多在更大、更複雜的動物中也能發現的特殊細胞類型，例如神經和肌肉細胞，使線蟲變成有助於研究多細胞生物中的組織是如何發育和成熟的模式生物。基因是如何受到調控，使得不同的基因因為活化時間不同，得以確保各種細胞類型在正確的時間發育，安布羅斯和魯夫昆對於這個問題感到非常著迷。他們研究了兩種線蟲的突變株：lin-4和lin-14，這兩種突變線蟲在發育過程中基因程式的活化時間上表現出缺陷。獲獎者希望識別突變基因並了解它們的功能。安布羅斯先前曾顯示lin-4 基因似乎是lin-14基因的負調節因子。然而，當時尚不清楚lin-14的活性是怎麼被阻斷的。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在關係很感興趣，並著手解開謎團。

博士後研究結束後，安布羅斯在哈佛大學新建立的實驗室中分析了lin-4突變體。他系統性地找尋lin-4在基因體中的位置與基因序列，這帶來意想不到的發現。lin-4基因只會產生一種異常短的核醣核酸分子，該分子缺乏蛋白質生成的編碼。這些結果顯示了lin-4所產生的微型核醣核酸直接抑制lin-14。這是怎麼運作的？

同時，魯夫昆在馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院新建立的實驗室中研究了lin-14基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，魯夫昆顯示lin-4抑制的並不是lin-14的產生。該調控會抑制lin-14基因產生蛋白質，且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示了，要抑制lin-4，必須要有lin-14訊息核醣核酸中的一個片段。這兩位獲獎者比較了他們的成果，從而找到了突破性的發現。lin-4部分序列與lin-14訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。安布羅斯和魯夫昆進一步實驗，顯示lin-4微型核醣核酸透過與其訊息核醣核酸中的互補序列結合，來抑制lin-14，從而阻斷lin-14蛋白質的產生。這種前所未知的核醣核酸（即微型核醣核酸）介導的基因調控新原理被發現了！此結果於1993 年發表了兩篇研究在《細胞》期刊上。

這個結果最初不受到科學界的重視。儘管結果很有趣，但不尋常的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有，可能與人類和其他更複雜的動物無關。2000年，當魯夫肯的研究小組發表了他們發現的另一種微型核醣核酸（由let-7基因編碼）時，科學界的態度發生了變化。與lin-4不同，let-7基因高度保存在整個動物界中。這篇研究引起了人們的極大興趣，在接下來的幾年裡，數百種不同的微型核醣核酸被鑑定出來。今日，我們知道人類中有一千多種不同微型核醣核酸的基因，而微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。

除了找到新的微型核醣核酸，幾個研究小組的實驗還發現了機制，來解釋微型核醣核酸是如何產生並傳遞到受調節的訊息核醣核酸中的互補目標序列。微型核醣核酸的結合會抑制蛋白質合成，或是造成訊息核醣核酸的降解。有趣的是，單一微型核醣核酸可以調節許多不同基因的表達，相反地，單一基因可以被多個微型核醣核酸調節，從而協調和微調整個基因網絡。

在植物和動物中，細胞內製造微型核醣核酸分子的工具也可用來製造其他短的核醣核酸分子，例如植物細胞可以產生短的核醣核酸分子對抗病毒感染。 2006年諾貝爾獎得主安德魯．法厄（Andrew Z. Fire）和克雷格．梅洛（Craig C. Mello）描述了核醣核酸干擾，即是細胞中的雙股核醣核酸使特定的訊息核醣核酸分子失去活性。

具有深遠生理重要性的微型核醣核酸

安布羅斯和魯夫昆首次揭示了微型核醣核酸對基因的調控，它已經作用了數億年。這種機制使得越來越複雜的生物體得以演化。我們從基因研究得知，如果沒有微型核醣核酸，細胞和組織就無法正常發展。微型核醣核酸的異常調節可能導致癌症，並且在人類中發現了，編碼微型核醣核酸的基因突變會導致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。產生微型核醣核酸所需的一種蛋白質發生突變，會導致罕見但嚴重的DICER1症候群，與多種器官和組織的癌症有關。

安布羅斯和魯夫昆在線蟲中前所未聞的開創性發現，揭示了基因調控的新維度，這對於所有複雜的生命形式都無比重要。

Key publications

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556