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議題背景：

今（2021）年6月30日台北時間23:00，國際期刊《自然》（Nature）最新刊登了國立成功大學醫學院生理學科暨研究所吳偉立助理教授的團隊所主持的研究。該研究使用無菌（germ-free）小鼠與餵食了廣效抗生素（簡稱ABX）的小鼠，首先，觀察到這兩種小鼠遇到另一隻陌生小鼠時，社交互動的行為較一般小鼠低。研究進一步觀察，移除腸道菌後，面對陌生鼠時，小鼠特定腦區對壓力反應的指標會活化，且血清中的一種與壓力有關的激素「皮質酮 (corticosterone)」，較一般小鼠更高。研究使用腎上腺摘除手術、用藥物阻止皮質酮生成、阻止相關激素受體，以及剔除相關激素受體基因，再用化學遺傳學的方法（chemogenetic）讓位於小鼠特定腦區中表達皮質釋放激素（corticotropin-releasing hormone; CRH）的神經元失去活性，都發現能讓去除腸道菌的小鼠回復社交行為。

最後用菌相分析和四種不同的抗生素實驗，從腸道菌中找出了一種菌，讓ABX小鼠體內培養此菌三週，發現可以恢復社交行為，並降低小鼠社交壓力後的皮質酮。研究也使用膈下迷走神經切斷手術，驗證在沒有腸道菌的情況下，小鼠的社交行為受影響並不是因為迷走神經受腸道菌調控所致。但研究作者也提到，腸道菌對社交行為的作用，無法排除是否受到催產素的機制，以及「下視丘／腦下垂體／腎上腺」軸線（HPA axis）以外的其他迴路之影響。

研究結果展示出特定的腸道菌種能抑制HPA axis神經迴路的活性，且腸道微生物的組成可以透過腦中調控壓力反應的神經迴路而影響社交行為。新興科技媒體中心特邀本研究作者，以及四位專家回應此研究。

研究文獻：

• Wu, WL., Adame, M.D., Liou, CW. et al. (2021)"Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain." Nature,, 1-6. 

作者怎麼說？

2021年07月09日
國立成功大學醫學院生理學科暨研究所助理教授 吳偉立

1. 這份最新的研究，與先前腦腸軸相關的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？

由於過去腸道共生細菌影響腸腦軸的研究大多是相關性的研究，僅有少數研究探討腸道細菌影響動物行為的原理與機制。本研究著重在腸道微生物在腸-腦軸因果關係，透過先進的神經科學方法，清楚證實了細菌如何透過壓力與調控特定的腦神經網路來影響宿主的社交行為。此研究發現，未來篩選可能調控社交行為的腸道細菌時，壓力賀爾蒙可作為更可靠的指標，而不只是依靠小鼠個體差異很大的行為表現。如此可以減少為了達到統計差異所需的實驗動物數量，甚至可能有細胞實驗的方式來快速篩選腸道共生細菌。本篇研究提供了一個平台可以加速腸-腦軸的科學研究，並希望針對益生菌（probiotic）、促進益生菌生長的物質（prebiotic）、或細菌代謝物（metabolite）等，更快、更精準、更有目標性的篩選出影響腦、情緒、及行為的候選腸道細菌。

2. 這份研究的推論是否有研究限制？

有三項研究限制是需要特別注意的：

（1）本篇研究在小鼠腸道內所找到的「糞腸球菌」，是一種廣泛存在於人體腸道的共生細菌。過去也屬於一種益生菌，但由於有萬古黴素抗藥性以及容易透過特定的遺傳物質傳遞能力從其他細菌獲得抗生素抗藥性或毒性的基因，可能提升致病力。因此目前特定的糞腸球菌品系被世界衛生組織列為一種具有抗藥性的致病細菌，台灣衛福部食藥署於2019年開始有條件的限制利用糞腸球菌作為食品原料。雖然本研究在小鼠模式中證實其具有調控壓力與增加社交互動行為的功能，為了能在安全無虞的情況下使用，未來將投入研究找出糞腸球菌究竟是透過何種方式，以及是否產生特定的代謝物質來影響宿主的壓力反應與行為表現。

（2）糞腸球菌在腸道內究竟發生了什麼事情，利用何種方式來抑制體內的壓力賀爾蒙，目前我們的研究還沒有觸及到，也都會在未來的研究中繼續深入了解糞腸球菌調控壓力賀爾蒙的機制。

（3）本研究成果是在小鼠中發現腸道細菌調控社交行為及壓力反應的機制，然而這些機制尚未在人體中驗證，因此在現階段仍然無法將本研究應用在臨床醫學中。

3. 我們該如何解讀這份研究？它可以如何幫助我們理解腸道菌、腦神經與社交行為的關係？

我相信這篇研究只是一個開端，我們利用了許多神經科學的技術來去探討一條被腸道菌影響的腦部路徑而改變動物的行為。相信可激發出更多神經科學領域的專家學者一同投入，解開腦、腸與腸道菌錯綜複雜的連結。我深信腸道細菌不僅是被動寄居在我們體內的共生生物體，他們可能主動調控著我們的神經、內分泌系統及行為，藉此達成他們生長、繁衍、散播的目的，雖然這聽起來很像科幻小說的情節，但是就腸道細菌的角度來看並非不可能，只是人體腸道內有多達1000種的細菌，因此找出每一種細菌在神經系統的功能和角色之前，還有很長的路要走。

社交行為對於人類與群居動物來說是提升生存、降低能量消耗、提供安全感的重要行為。社交行為的缺損是自閉症、思覺失調症、憂鬱症、社交焦慮症等精神失調症的主要症狀之一。過去也有許多文獻指出這些精神失調症的患者會有許多腸胃道相關的症狀，以及不同的腸道微生物組成，這是否會促進甚至造成精神失調症，還有待更進一步地釐清。

專家怎麼說？

2021年06月30日
台北榮總內視鏡中心主任／陽明交通大學腦科學研究所教授／台灣胃腸神經蠕動學會理事長 盧俊良

1. 這份最新的研究，與先前腦腸軸相關的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？

過去的研究都只有驗證腸道菌的改變與另外一個可能機轉之間片段的關係。這篇研究，用了許多實驗方法，耗時耗工的驗證了一個「完整的神經迴路（neural circuits）」和腸道菌之間的關係。而這個神經迴路正是跟壓力反應的行為表現非常有關係的經典迴路「HPA axis」[1]，同時作者使用新的分析方法，找到一個特定的腸道菌「糞腸球菌（Enterococcus faecalis）」，可能和社交行為有關。

2. 這份研究的推論是否有研究限制？

我認為還是要特別提醒，這是一個動物的研究（人類的社交行為相關疾病指的就是泛自閉症類的疾病），要推論到人類身上還是要謹慎小心。這篇文章用施予廣泛性抗生素的方式來改變老鼠身上的菌叢狀態，這方法做動物實驗可行，但在人類身上做會有倫理上的問題，因此不可行。另外就是在這篇研究中，特別分離出一個可能幫助老鼠促進社交行為的糞腸球菌，這個細菌是人類的共生菌，一般人身上都有，但有時候，這個細菌也是致病菌，造成菌血症、心內膜炎，以及泌尿道感染等疾病。糞腸球菌在日本，歐盟及其他國家可以被當成益生菌使用，在美國可以用於動物但不能用在人的身上，但目前在台灣，糞腸球菌未獲得衛生主管單位核可作為食品或益生菌使用[2]，在確認此菌種之安全性之前，不建議盲目使用。

3. 我們該如何解讀這份研究？它可以如何幫助我們理解腸道菌、腦神經與社交行為的關係？

由於社交行為相對於人類的行為障礙疾病就是類自閉症。這個研究包含移除腎上腺、改變受體、基因調控，還有使用了大量廣泛性抗生素以及無菌小鼠，經由這樣的研究，作者印證了腸道菌可能和社交行為有關。我們必須要理解，人類行為是複雜的腦神經調控。例如自閉症此腦部精神障礙的成因複雜，我們不能誤解成這一類疾病只是單純教養問題，雖然目前證據顯示腸道菌可能是形成此類社交行為障礙的成因之一，但我們也必須了解，腸道菌在其中的致病機轉上，可能只是扮演部分而不是唯一的角色。但由於目前自閉症並沒有可治癒的藥物，這研究或許能帶給這類型的疾病一個未來可能治療的方向，或許將來有機會可能用調控腸道菌的方式，來治療相關社交障礙問題，作為改善相關功能性腸胃道疾病（如大腸急躁症）以及神經精神疾病症狀的基礎。

2021年06月30日
臺北醫學大學醫學資訊研究所副教授 吳育瑋

英文有句話是說「the gut feeling」，意思就是憑直覺靈光一閃想到了些什麼。不過近年來越來越多的研究證實腸胃道（gut）真的會影響到腦部的運作，而且有可能會讓我們做出不同的判斷。在仔細尋找線索後，科學家證實腸胃道影響腦部運作的關鍵，是住在動物與人類腸道中千千萬萬隻的細菌。科學上我們稱之為腸腦軸線（the gut-brain axis），意思就是腸道與腦部是息息相關的。透過小鼠模型，這項研究成功證實住在腸道內的細菌的確會影響到腦部的神經訊號，並影響到小鼠的社交行為。研究人員不但發現與一般老鼠相比，腸道內沒有細菌的小鼠以及用抗生素把腸道細菌殺光的小鼠社交行為明顯較差；他們還發現社交行為變差的主要原因是下視丘與腦垂體等腦區釋放了太多的壓力荷爾蒙——皮質酮（corticosterone）。不只如此，他們還確認腸道內的細菌可以抑制這種壓力荷爾蒙的釋放，並從成千上萬隻細菌中，找出一隻從小鼠糞便中培養出的「糞腸球菌（Enterococcus faecalis）」可以恢復小鼠的社交行為。換句話說，這隻糞腸球菌就是小鼠的社交益生菌。

與先前的研究相比，這篇研究最重要的是發現並找出一隻細菌可以大幅度抑制小鼠腦部釋放壓力荷爾蒙，並讓原先社交不良的小鼠恢復社交行為。雖然過去也有研究指出腸道菌會影響到腦部，但這篇論文最重要的是不僅找出確切影響行為的機制（比如說壓力荷爾蒙），還發掘證據指出腸道内的某些或某一隻菌是維持正常行為的關鍵角色。在醫學上，這代表著我們或許可以設法透過補充益生菌，來調控動物或甚至人類的社交行為。

當然，這篇研究還是有諸多限制。最主要的限制，在於小鼠模型的發現不一定能夠套用到人類身上。這是因為小鼠與人類雖然有著一定的親緣相似度，但是兩個物種之間的生活型態還是很不一樣（比如吃的食物相差很多，日行性/夜行性也有差別）；過去也有研究指出小鼠和人類的腸道菌組成差異還是頗大。因此在小鼠腸道中找出了一隻可以調控社交行為的菌不一定能推導出人類腸道也可以找出一隻類似功能的菌。

除此之外，2018年衛生福利部食品藥物管理署明確限制「糞腸球菌」與「屎腸球菌」不得作為食品原料使用[2]。這是因為雖然過去這兩種菌曾經被歸類為益生菌，但科學家發現這兩種菌帶有「萬古黴素」這種抗生素的抗藥性，而帶抗藥性的益生菌很容易會在吃下肚後讓肚子裡的所有細菌（包含壞菌）帶有抗藥性。因此雖然這項研究發現糞腸球菌或許可以恢復小鼠的社交行為，但在人類世界目前必須審慎使用這隻菌，沒辦法輕易用它來生產社交益生菌。

2021年06月30日
陽明交通大學生化暨分子生物研究所助理教授 劉燕雯

緊張、腸道不舒服與壓力荷爾蒙的上升密切相關。2021年7月發表在自然期刊上的研究成果，成功大學生理學科暨研究所吳偉立老師與加州理工大學團隊，使用小鼠作為模式生物，解析在遭遇壓力的情況下腦、腸之間的緊密關係。研究發現體內微生物被去除的小鼠，在遭遇社交壓力時，壓力荷爾蒙明顯上升並且社交活動表現較差。如果讓微生物被去除的小鼠補充一種腸道菌「糞腸球菌（Enterococcus faecalis）」，可以觀察到壓力荷爾蒙濃度下降與較多的社交互動反應。特別注意的是，這是在經過設計並且嚴格控制的條件下，在去除體內微生物的小鼠中得到的結果，在其他動物體內，糞腸球菌及其他腸道內微生物的作用仍需要更多的研究來解析。

2021年07月02日
國家衛生研究院免疫醫學研究中心副研究員 高承源

1. 這份最新的研究，與先前腦腸軸相關的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？

過往研究是建立「腸（微生物相）—腦軸」的關聯，這篇研究主要是進一步推展到單一種腸道細菌的層次，並找出是「下視丘／腦下垂體／腎上腺」軸[1]受到影響，越來越闡明腸道菌群與大腦溝通的機制，提昇腸道菌的應用性。

2. 這份研究的推論是否有研究限制？

此研究的限制是以模式動物作為實驗證據，雖然人類受到腸道菌群調節的許多疾病和生理現象，與模式動物裡發現的類似，但實際上要臨床使用仍有段距離。另外，在補充「糞腸球菌（Enterococcus faecalis）」可以改善社交行為這個實驗裡，無法排除其他腸道菌有類似功能，甚至可能需要其他腸道菌共同作用來達到最佳效果。較為可惜的是，此研究所找到的糞腸球菌，雖曾被歸類為益生菌，但近年基於某些腸球菌的菌株具有萬古黴素之抗藥性，可能與醫院院內感染相關，因此已不建議再將腸球菌作為益生菌供人類使用，食藥署也有新規定糞腸球菌一般不得作為食品原料使用[2]。

3. 我們該如何解讀這份研究？它可以如何幫助我們理解腸道菌、腦神經與社交行為的關係？

此研究雖有特定的實驗限制，但最重要的是，對於腸道微生物影響下視丘／腦下垂體／腎上腺軸進而改變社交行為的分子機制建立相當好的基礎，可望提升自閉症、抑鬱症或社交焦慮等神經或精神相關疾病臨床方向之應用。目前在神經或精神性疾病用藥，較大的難處是如何讓藥物可以精準的送達到特定疾病相關的腦區，藥物濃度還必須適合該區域；而從腸道細菌著手或許可避開此困難。

註釋及參考資料：

[1]編註：「HPA axis」指的是「下視丘／腦下垂體／腎上腺」的軸線，下視丘和腦下垂體是腦部的區域，腎上腺則是在腎臟頂端的腺體，三者都與產生壓力反應的激素或賀爾蒙有關。請參考〈面對壓力時，我們的身體會如何反應？–《知識大圖解》〉。

[2]食品藥物管理署（2018）。〈公告訂定「原料『糞腸球菌(Enterococcus faecalis)』及『屎腸球菌(Enterococcus faecium)』之使用限制」，並自中華民國108年7月1日生效〉，11月6日。