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結論：

1. 過往研究限制熱量攝取的好處時，無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因，發現單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象，不同性別及不同品系的小鼠，禁食的效果就不同，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類，未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

議題背景：

今（2021）年10月18日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）公開的一篇研究論文，探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組：（1）自由取食、（2）限制30%的熱量攝取，但沒有禁食期、（3）限制30%的熱量攝取，半天內給食三次，另外半天禁食、（4）限制30%的熱量攝取，每天只給食一次，其他21小時禁食、（5）熱量攝取總量不變，但每天禁食21小時。

研究運用液相層析質譜儀（Liquid chromatography–mass spectrometry），以及轉錄組分析（Transcriptional profiling）等方法，發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量，就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵，以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

研究文獻：

• Heidi H. Pak, et al. (2021) "Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice." Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

專家怎麼說？

2021年10月15日
臺大醫學院腦與心智科學研究所教授 王培育

1.這份研究，與先前探討禁食、限制熱量攝取的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？特點是什麼？

適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中，受限於實驗模式，大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處[1][2][3]。

而在哺乳類中，小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式，餵食正常食量的40-80%[4][5]，因此，一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰，例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食（於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物），也可明顯的達成健康長壽的好處[6]。

所以，重要的究竟是卡路里減量，還是禁食？本篇研究利用特定品系的小鼠，以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食，可能是影響健康指標的關鍵，然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢？有待日後有更多的研究證據來說明。

2.這份研究的推論是否有研究限制？

這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究，便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異，顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

3.這份研究可以如何幫助我們了解飲食的方式和老化以及生理代謝之間，有何相關或因果關係？

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處，因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較，一樣可能擁有健康長壽。

2021年10月18日
國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授 許翺麟

1.這份研究，與先前探討禁食、限制熱量攝取的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？特點是什麼？

在幾乎所有不同物種的實驗中，限制飲食總熱量的攝取都被發現有許多健康上的好處，包括增加胰島素的敏感性，延緩老化及衰弱並延長壽命等等。然而先前的研究限制小鼠的熱量攝取時，經常會同時造成小鼠長時間禁食。而近年來的研究又顯示，固定時間的間歇性禁食（Time-restricted Fasting）似乎也有類似的效果。因此，這份研究協助我們釐清之前熱量限制實驗中的好處，是來自總熱量攝取下降，還是來自有規律的長時間禁食。結果也顯示，僅「禁食」而不用減少總熱量攝取，也許就足以得到目前我們所知的大部分健康上的好處。

2.這份研究的推論是否有研究限制？

研究中各種飲食限制方式，對不同品系與性別的老鼠，效果大小不盡相同，因此未來也許需要更多類似的研究，才能確定是否能全部適用到所有不同遺傳背景的動物上。

3.這份研究可以如何幫助我們了解飲食的方式和老化以及生理代謝之間，有何相關或因果關係？

這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食，對代謝、老化以及壽命的影響，結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們，吃什麼、吃多少固然重要，何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》（Nature）上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合[7]。

2021年10月18日

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授 蔣恩沛

1.這份研究，與先前探討禁食、限制熱量攝取的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？特點是什麼？

眾所周知，「限制熱量攝取」可以延緩許多物種衰老、促進健康。不過確切生理和分子機制仍不清楚，本研究深入細緻地剖析了當中的原因。

過去飲食上限制熱量攝取的有益效果，原本認為主要是導因於「總熱量攝取的減少」。然而近年有科學家意識到，通常在實驗室中進行「卡路里限制實驗」時，不僅限制動物總熱量攝取，還會無形中強制延長動物每日禁食的時長。因為在限制卡路里的實驗中，動物通常會在2小時內將當日所供應的份量迅速吃光，於是不得不在剩下的22小時禁食，直到他們的下一餐為止，其實這樣的實驗往往同時進行了「卡路里限制實驗」和「每日禁食」。

過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處，並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清，哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處，而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究跟過去的不同處在於，作者設計一系列餵養方案，能夠剖析出「禁食」的部分對代謝的貢獻。研究發現，單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到多項卡路里限制飲食所造成的的代謝優勢。

在小鼠實驗中發現，限制卡路里的飲食方式，促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善，其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點，並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝（例如提升胰島素敏感性）和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物，如何調節代謝健康和壽命，並證明每天延長禁食，而不僅僅是減少熱量攝入，可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明，延長兩餐間隔對健康有益，本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

2.這份研究的推論是否有研究限制？

（1）此研究的主要限制在於仍以小鼠來做實驗，臨床上仍需要更多研究數據來支持。將這些結果應用於人類時仍需保有嚴謹的態度。

（2）研究也提到在某些面向上，動物實驗中所用的小鼠性別和品系不同，會影響結果。尤其是針對長期禁食，動物性別和不同品系有獨特的反應。因此需要進一步的研究來確定禁食是否足以概括所有卡路里限制實驗中，飲食對不同種品系和性別以及基因背景小鼠的代謝、分子和衰老保護作用。

3. 這份研究可以如何幫助我們了解飲食的方式和老化以及生理代謝之間，有何相關或因果關係？

人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病，有許多變因，除了攝食量、飲食方式、種類，還有基因、環境因素，甚至腸道菌相，均可能扮演角色，遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是，限制熱量攝取可提供代謝上的益處，並可能減緩衰老、延長壽命。

本研究點出「限時進餐」或「限制進餐量」帶給個體在代謝上的影響，其中，禁食行為很可能是限制卡路里攝入時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。這些結果讓我們初步了解代謝健康和長壽的調節可能不僅與總攝食量有關，而且與進食的時機點相關，即使沒有限制卡路里，如果能夠延長進餐之間的間隔時間，很可能對健康有所助益，包括增進代謝健康和長壽。如果此動物研究結果最終被證明適用於人類，大幅限制一天中進食的時間，即可以最大限度增進健康和幫助長壽，未來可能幫助人們在不需要減少總卡路里攝入量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

2021年10月18日
臺大公共衛生學院流行病學與預防醫學研究所助理教授 曾翎威

1.這份研究，與先前探討禁食、限制熱量攝取的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？特點是什麼？

已經有相當多的研究顯示限制熱量可以延長壽命、健康老化、和促進代謝健康。然而，相關研究以動物實驗居多，尤其是鼠類研究。一般動物實驗限制熱量的方法是讓動物在短時間內（大約2小時）吃完當天的食物，所以在下一餐的餵食之間會有一段22小時的禁食時間。這造成過去的動物研究一般無法探討限制熱量對身體的益處究竟真是源自限制熱量，抑或是源自實驗附隨的長時間禁食。

為了釐清這個問題，論文作者將小鼠先分為四組：（1）對照組：全天正常飲食（無任何限制），（2）經典限制熱量組（每日一次餵食，進食時間大約2小時），（3）限制熱量組但沒有進食時間限制， （4）限制熱量組（每日三次餵食，進食時間約12小時）。研究顯示，雖然在任何限制熱量組都有觀察到一定益處，但只有第2組的胰島素敏感度有改善。作者隨後也發現，在沒有限制熱量的情況下，單是每天讓小鼠禁食21小時就足以複製大部分經典限制熱量組的效益。

2.這份研究的推論是否有研究限制？

這份研究的主要限制在於大部分的量測都集中在同一品系的雄性小鼠，因此無法確定禁食和限制熱量的相對效應，在別的品系與雌性小鼠也一樣。另外，想把動物實驗的成果推論至人類族群也有一定困難及考量。例如，小鼠是夜行性動物，人類則是晝行性動物，因此生理時鐘和代謝都可能不一樣。因此，後續相關的人體試驗，如測試日間及夜間禁食的相對效益，可協助釐清這份研究對人類的相關性。

3. 這份研究可以如何幫助我們了解飲食的方式和老化以及生理代謝之間，有何相關或因果關係？

這份研究顯示飲食的重要性不只在於進食的多寡和內容，更和進食的間隔長短有關。由於要長期遵循各類別飲食計劃都有一定難度，如果間歇性禁食能夠帶來相同的健康老化和生理代謝益處，那麼這可能提供群眾另一種促進健康的可行方案。

參考資料：

[1] Longo, Valter D., Shadel, Gerald S., Kaeberlein, M. & Kennedy, B. (2012) "Replicative and Chronological Aging in Saccharomyces cerevisiae." Cell Metabolism 16, 18-31, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.002.

[2] Panowski, S. H., Wolff, S., Aguilaniu, H., Durieux, J. & Dillin, A. (2007) "PHA-4/Foxa mediates diet-restriction-induced longevity of C. elegans." Nature 447, 550-555, doi:10.1038/nature05837.

[3] Mair, W., Goymer, P., Pletcher Scott, D. & Partridge, L. (2003) "Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila." Science 301, 1731-1733, doi:10.1126/science.1086016.

[4] Mattison, J. A. et al. (2017) "Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys." Nature Communications 8, 14063, doi:10.1038/ncomms14063.

[5] Weindruch, R., Walford, R. L., Fligiel, S. & Guthrie, D. (1986) "The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake." The Journal of Nutrition 116, 641-654, doi:10.1093/jn/116.4.641.

[6] Regmi, P. & Heilbronn, L. K. (2020) "Time-Restricted Eating: Benefits, Mechanisms, and Challenges in Translation." iScience 23, 101161, doi:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101161.

[7] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. (2021) "Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity." Nature 598, 353–358, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.