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議題背景：

來自加拿大拉瓦爾大學等的研究團隊，今（2022）年3月9日在國際期刊《公共科學圖書館：生物學》（PLOS Biology）公開研究論文，研究運用光誘導蛋白質聚集的技術（簡稱LIPA），發現特定波長的光照，能使一種特殊蛋白質（cryptochrome protein 2）結構改變，連帶改變了和它結合的巴金森氏症相關蛋白質，簡稱Alpha突觸核蛋白，因此可觀察Alpha突觸核蛋白聚集的情況。

研究發現，體內的Alpha突觸核蛋白聚集，會損害特定腦區（黑紋狀體）的神經傳導，誘發神經病變和類似帕金森氏症的運動障礙。作者認為，他們的發現提供了未來研究巴金森氏症時，觀察相關蛋白質生成與聚集的新工具。

研究文獻：

• Bérard M, Sheta R, Malvaut S, Rodriguez-Aller R, Teixeira M, Idi W, et al. (2022) A light-inducible protein clustering system for in vivo analysis of α-synuclein aggregation in Parkinson disease. PLoS Biol 20(3): e3001578.

專家怎麼說？

2022年03月27日
臺大醫院神經部主治醫師 林靜嫻

1. 此篇研究為什麼重要？能解決過往研究巴金森氏症的困難嗎？

巴金森氏症的病理特徵，為神經細胞中出現一種特定蛋白質（a-synuclein，稱為Alpha突觸核蛋白）的不正常累積，形成路易氏體（Lewy body）。藉由病患過世之後的病理研究、基因轉殖細胞與動物實驗，雖然知道Alpha突觸核蛋白的不正常累積會導致神經細胞死亡，但是目前巴金森氏症的分子致病機轉仍不清楚。例如，這些累積的蛋白質如何從神經細胞之間，傳遞至下一個容易受到累積蛋白質影響的腦區，傳遞的途徑與神經細胞凋亡的途徑是相同還是有先後順序，仍未知。

本篇研究建立了光誘導Alpha突觸核蛋白聚集的方法，可以於活的小鼠細胞中即時的監測蛋白聚集、累積、形成纖維型態（fibrillar form）的過程，甚至是細胞之間的傳遞。本研究使用活體的小鼠實驗，對於後續研究巴金森氏症病因相關蛋白質累積的起源，與不同腦區間此蛋白質傳遞的時間與空間途徑，將是重要的工具，可協助未來針對Alpha突觸核蛋白異常累積與傳遞的研究。

2. 此研究的推論有哪些限制？

研究設計涵蓋細胞與動物模式，設計嚴謹，相關推論合理。

3. 此研究能如何幫助未來研究巴金森氏症的發病原因和病程？您建議大眾應如何看待此研究？

期待未來利用此一工具，可以破解巴金森氏症中，異常蛋白質累積成路易氏體的起源，以及這些蛋白質如何在不同腦區之間傳遞。也可以套用在其他會導致蛋白質累積的神經退化性疾病，例如阿茲海默症（tau蛋白沉積），與俗稱漸凍人的運動神經元疾病（TDP43蛋白沉積）。

神經科學的研究日新月異，若對神經退化性疾病的機轉有更進一步的突破，未來可能找到阻止細胞中蛋白質不正常累積與傳遞的方法，有助找出治療巴金森氏症的方式。

2022年03月28日
長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系助理教授 邱清旗

1. 此篇研究為什麼重要？能解決過往研究巴金森氏症的困難嗎？

過去研究發現路易氏體（Lewy body）沉積在腦部會造成帕金森氏症（或稱巴金森氏症）和路易氏體失智症，其中Alpha突觸核蛋白是路易氏體中最主要的蛋白質組成。雖然目前研究已經知道路易氏體堆積會造成神經毒性，但目前沒有適合的研究工具，來觀察Alpha突觸核蛋白如何在發病初期堆積和聚集。我們團隊研究也是直接在神經細胞或是腦區中，表現Alpha突觸核蛋白，但無法隨時引起並觀察Alpha突觸核蛋白的聚集。這份新研究克服此困難，在Alpha突觸核蛋白接上螢光蛋白，能在藍光照射後短時間內，用螢光觀察到Alpha突觸核蛋白聚集。

此研究提供了觀察Alpha突觸核蛋白堆積和聚集的細胞模式，能夠更進一步了解Alpha突觸核蛋白堆積，在帕金森氏症發病初期，對神經功能的影響和致病機轉。此外，此研究結果可應用於其他蛋白質堆積（如與阿茲海默症有關的TDP-43與APP蛋白）造成的神經退化疾病研究。

2. 此研究的推論有哪些限制？

此研究主要是利用一種DNA，稱為質體（plasmid）系統，將Alpha突觸核蛋白表現在神經細胞中。和一般研究不同，一般研究使用的方法，較不易在細胞內堆積或是形成路易氏體。此篇研究結果顯示，使用之質體系統能夠有效的形成堆積的Alpha突觸核蛋白，且能持續維持數天，因此有助於觀察腦部早期Alpha突觸核蛋白的堆積情形。但可能高估蛋白質聚集的程度。

此篇研究雖然能用藍光，使Alpha突觸核蛋白堆積或是路易氏體形成，但都是外來表現造成，而不是真的神經細胞表現的Alpha突觸核蛋白。而且，藍光照射引起蛋白質聚集的原因，是改變蛋白質結構，這有可能使蛋白質更容易聚集，而高估了蛋白質聚集的程度。

3. 此研究能如何幫助未來研究巴金森氏症的發病原因和病程？您建議大眾應如何看待此研究？

此研究利用藍光，誘導Alpha突觸核蛋白堆積在細胞內或是小鼠的腦部神經細胞內，提供直接的研究證據，證明Alpha突觸核蛋白堆積會造成神經毒性。此研究使用的系統，可做為研究異常蛋白質堆積和路易氏體形成的工具，也可應用在觀察其他與蛋白質堆積有關的研究和疾病。此研究同時也有助於觀察已經堆積的Alpha突觸核蛋白，是否會在細胞和細胞之間或在不同腦區之間傳遞。此研究系統有助於觀察神經細胞在Alpha突觸核蛋白堆積初期的生理損傷。