議題背景：

今（2022）年4月25日至4月29日此周，臺灣確診新冠病毒的人數迅速增加，感染後產生的後遺症和重症風險再度引起大眾與媒體的關注。其中有多家媒體報導，感染新冠病毒後，未來罹患糖尿病的風險會增加。新聞引用美國CDC今1月14日發布的報告，報導18歲以下的兒童族群，更容易因為感染新冠病毒而罹患糖尿病。但是，新冠病毒感染後會引起糖尿病的原因，還不清楚。

基於科學證據和實證研究，我們應該如何看待感染COVID-19後造成糖尿病的的原因以及風險？台灣科技媒體中心特邀專家發表看法。

研究文獻與摘要：

作者使用美國退伍軍人健康資料庫，分析2020年3月1日至2021年9月30 日期間，共181,280位COVID-19檢測陽性者，和兩個沒有感染COVID-19的組別比較，分別是2020年3月1日至2021年9月30日期間的4,118,441位，以及在2018年3月1日至2019年9月30日期間的4,286,911位樣本。研究發現，有感染COVID-19且住院或急重症照護的人，產生糖尿病的風險大約是未感染COVID-19者的三倍。感染COVID-19但沒有住院的人，比起未感染者，每1000人會有額外8人在一年後產生糖尿病。此研究限制之一是樣本來自退伍軍人，大部分是高齡、高血壓、過重的白人男性，已經有很高的糖尿病風險。

研究分析在德國的健康資料庫中，2020年3月至2021年1月期間，共35,865位平均年齡42歲的COVID-19病患資料，統計「存活曲線（Kaplan – Meier curves）」。結果發現急性上呼吸道感染的病患中，感染COVID-19者，第二型糖尿病的發生率（incidence rate ratios，IRRs）較高，但其他種類的糖尿病發生率沒有增加。研究使用敏感度分析（sensitivity analysis），確認推論的穩定性時，分析病患被診斷出急性呼吸道感染的前7天至診斷後7天，共9,823組配對的資料，發現糖尿病的發病率以每一年每1000人計算，在COVID-19組是20.5例，相較下是對照組13.6例的1.51倍。研究的限制之一，是因為資料庫僅包括來自主要照護人員的臨床資料，所以沒有詳細有關病患住院的資訊，且除非主要照護人員有寫上，否則就沒有其他專家和醫院的診斷紀錄。另外，無法確定其中有哪些是被誤認為糖尿病的暫時性高血糖症狀，也缺少病患的BMI數據。作者也提到，需要用其他的資料庫作統計分析，以驗證這份研究的結果是否可推論到其他情況。

研究使用來自美國私人醫療保健軟體公司（Epic Systems）的電子醫療紀錄系統，調查19歲以下族群，做回溯性的分析。研究發現COVID-19大流行期間（從2020年3月19日至隔年3月18日），187位兒童因為新發生第一型糖尿病而住院，但187位中只有4位（約2.1%）感染COVID-19。與過去五年相比較，19歲以下在COVID-19大流行期間因第一型糖尿病住院的187位病患，糖尿病酮酸中毒的比率增加，但需要進小兒科加護病房的人數比例、平均年齡、身體質量指數等都沒有差異。與COVID-19大流行前5年相較，需要注射胰島素的病患在COVID-19大流行期間較多（COVID-19大流行期間是187位病患中有49.7%；COVID-19大流行前5年是641名患者中有40.7%需要注射胰島素）。這份研究的限制是，沒有提供整體人群的分母數據，且這些病患被診斷出糖尿病時，沒有檢測COVID-19的抗體，所以無法得知病患是不是二次感染COVID-19。

專家怎麼說？

2022年05月04日
成功大學醫學院醫學系內科教授／中華民國糖尿病衛教學會秘書長 歐弘毅

1.     這些研究為什麼重要？根據研究，目前長期新冠症狀（Long COVID）和糖尿病之間的關係是什麼？

在新冠肺炎流行初期，醫界就已經發現，在急性感染後許多病人都有高血糖的情況，特別是在重症個案更加明顯。過去學界推測，這個情況可能是長久以來已清楚瞭解的「壓力性高血糖」，也就是在急性病症時，生病造成的生理與心理壓力會讓血糖升高，而這種情況通常在疾病緩解後會獲得改善。

但近來越來越多的研究證據發現，這樣的情況可能不僅僅跟壓力有關，很有可能是產生了「新發生糖尿病」。因此，這幾個研究的目的，想要知道在新冠肺炎急性感染期過後，感染者發生糖尿病風險是否還是會增加？另外，新冠肺炎感染輕症的患者，出現糖尿病的風險是不是也會增高？

這些研究，都是利用電子病歷資料庫的方式來進行。發表於《刺胳針：糖尿病與內分泌學》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）期刊的研究，納入了2020年3月到2021年9月共181,280位感染新冠肺炎的美國退伍軍人，而以同時期未染病的4,120,000位退伍軍人作為對照組來比較。在平均追蹤一年後發現，感染者比沒有感染者增加了46%的「新發生糖尿病」風險。而如果用發病時的嚴重度來區分，則可以發現，住院且「住進加護病房」的人，糖尿病風險是未染疫者的5.1倍；而「住院治療」的感染者「新發生糖尿病」風險則是三倍。值得注意的是，即便是「沒有住院」的感染者也增加了26%的風險。

另一個發表於《糖尿病學》（Diabetologia）期刊的研究，研究對象是德國全國基層醫師病患電子病歷資料庫中，36,000位感染新冠肺炎（90%以上是輕症）的門診病人，並以同時期36,000位「上呼吸道感染」的門診患者對照比較，發現在平均追蹤四個月後，感染新冠肺炎的病患「新發生糖尿病」風險增加了28%。

這些研究的初步結果顯示，即便是新冠肺炎感染輕症的患者，在感染後幾個月到一年期間，「新發生糖尿病」的風險比沒有感染者高30-50%。這樣的研究結果，如果在後續更大規模、更精緻的研究中獲得證實的話，意味著未來我們在「長新冠症候群」患者的長期追蹤篩檢計畫中，應該要針對糖尿病定期進行篩檢，並進行適當的衛教介入與飲食計畫諮詢輔導，長期而言才可以減少「新冠肺炎後糖尿病」對國家產生的重大醫療與經濟負擔。

2.     這些研究是否有推論的限制？例如，我們看到印度醫師Anoop Misra在新聞中指出，生活型態改變，可能影響感染新冠的病患是否得到糖尿病，新冠病毒本身不是引起糖尿病的單一因素。

上述研究確實有一些推論上的限制。首先，在美國的退伍軍人研究中，納入研究的受試者90%是男性、75%是白人，因此這樣的研究結果可能不適合類推到一般族群。另外，研究也發現非裔美國人的風險遠比白人高，因此種族的不同確實會影響「新發生糖尿病」的風險，無法類推到其他族群。

另外，不管是美國或德國的研究，都是納入在2020到2021年間感染新冠肺炎的個案，當時大部分的感染者並未接種疫苗。因此，在已經接種過疫苗的族群，如果感染了新冠肺炎，是否一樣會有更高的糖尿病風險，並不清楚。另外，不同致病性和傳染力的病毒株，是否會影響未來糖尿病的風險也不清楚。

再者，上述的研究對「糖尿病」的診斷都是以電子病歷的疾病分類代碼記載為主，而在美國退伍軍人的研究中，則同時納入血液中過去三個月平均血糖值高低的指標「糖化血色素數值」，以及「是否處方糖尿病藥物」進行診斷。雖然兩個研究都盡力要減少糖尿病診斷錯誤的誤差，但並無法全然避免，也沒有評估感染者和對照組之間糖尿病的檢測積極度是否有差異，這都可能會影響到部分結果的準確性。

有些學者認為，感染新冠肺炎後，感染者的生活形態因為身體狀況或疾病後遺症，如疲累、呼吸問題等而出現了變化，導致身體活動度減少、未能遵循健康的飲食型態等而變得更不健康，這些都可能導致糖尿病發生。大致上，這是正確的解讀，因為糖尿病的發病除了基因遺傳因素以及胰島細胞功能、胰島素作用能力之外，後天的環境因素也有相當大的影響，但是比較輕微的呼吸道感染症，如流感等，並不會大幅影響生活形態。

新冠肺炎既然會產生如此的影響，進而導致糖尿病，國家的公共衛生政策就應該隨之而調整。特別是在疫情流行結束後，針對曾染疫，同時具有較高糖尿病風險的個案，有必要加強前期糖尿病的營養、飲食衛教與運動。

3.     目前已經有科學證據，可說明感染COVID-19會造成糖尿病的原因嗎？

是的。

先前的研究發現，胰臟的部分細胞表面也有新冠病毒進入人體細胞所需要的三種蛋白質。新冠病毒也可以感染產生胰島素的胰島β細胞，並在其中複製，進而導致胰島素製造跟分泌不足。

其他可能的解釋包括，自主神經功能障礙、身體產生過度的免疫反應，又或是產生自體免疫抗體來攻擊、傷害自身製造胰島素的β細胞；或是新冠病毒感染造成了身體持續低度的發炎狀態，讓胰島素阻抗性增加、胰島素作用不良而導致高血糖，都是可能的原因。但個別都不足以完整解釋糖尿病的發生，需要更多研究才能明確的證實。

4.    還需要哪些研究或臨床數據，才能幫助我們更理解新冠病毒和罹患糖尿病之間的關係？

客觀地說，美國的退伍軍人資料研究，在方法學上其實已經相當完整地考慮了研究可能的限制，透過改善研究設計與統計方法，來減少研究結果的失真，是相當傑出的研究報告。在這樣的基礎上，未來的研究若要將「新冠肺炎感染」與「新發生糖尿病」之間關係的全貌解構完整的話，應該要設計更精緻的「多種族前瞻性流行病學研究」（在不同種族中，選取未染疫的受試者，追蹤一段時間後，觀察受試者未來是否染疫、是否發生糖尿病，並進行比較分析。），來瞭解感染新冠病毒後真實的「新發生糖尿病」發病率，也建議使用標準化方法來準確診斷糖尿病（例如，使用標準75公克口服葡萄糖水的耐受測試）。

另外，新冠病毒感染和「新發生糖尿病」之間的致病機轉，也應該進行更深入的研究，收集感染者的檢體，以釐清是否會產生攻擊自己身體的抗體、破壞胰島β細胞、導致胰島素分泌能力受損；胰島素阻抗性是否會增加，而導致胰島素作用不良、升高血糖；為何會有持續的發炎反應等。這些可能的致病機轉，以及個別的致病角色，也都需要靠基礎醫學研究來幫助解開其中的謎團。

 

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