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議題背景：

長期以來，從包含小鼠、猴子等的動物實驗，以及相對較少數追蹤兩年人類健康的研究[3]，已經知道限制卡路里可以帶來許多健康上的好處，尤其是可以有效的讓肥胖者減輕體重並改善健康。從小鼠和猴子的實驗[4]甚至可以觀察到，在沒有營養不良或忍受饑餓的情況下，這些實驗動物比沒有限制卡路里攝取的對照組，壽命更長，有延緩老化的好處。但還不清楚造成這些好處的詳細原因。

但現實生活中，人類要控制卡路里相對較困難，人類體重受到太多飲食以外的因素影響，例如運動、吸煙與飲酒習慣、家族病史以及精神健康等，更難以追蹤成年人一輩子直到死亡的健康狀況和飲食。實驗動物相較人類，容易長期追蹤和控制飲食，科學家運用小鼠，更容易研究哺乳類在限制卡路里攝取之下，可促進健康甚至延緩老化的原因，將幫助我們拓展未來若要應用在人類身上時，可以考慮的研究方向。

美國德克薩斯大學西南醫學中心的小彼得．奧唐納腦研究所(Peter O'donnell Jr. Brain Institute)研究團隊，今（2022）年5月5日在國際期刊《科學》（Science）公開研究論文，使用小鼠為實驗對象，先讓小鼠自由的取食飼料6週後，再分成5個不同組別，分別是，限制只能在日間每隔90分鐘進食、只能在晚間每隔90分鐘進食、只能在日間開始兩小時內進食、只能在晚間開始兩小時內進食，以及全天內每隔160分鐘允許進食。這5組限制攝取的熱量相同，再和完全自由取食且沒有限制熱量攝取的小鼠比較。

研究發現，五組小鼠的體重，隨著年齡增長，都比自由進食的小鼠更輕，且在非主要活動的時間（白天）進食的小鼠，白天的活動變多了。研究結果顯示，與完全自由進食的小鼠相比，有限制進食時間的小鼠平均壽命較長，其中兩組延長壽命的效果最好，只能在晚間每隔90分鐘進食，以及只能在晚間開始兩小時內進食的組別，平均可延長35%壽命。只能在日間進食的兩組小鼠，平均可延長20%壽命。

研究也觀察到在完全自由取食的小鼠肝臟中，原本與老化相關的基因表現隨年齡增長而改變，有些基因表現降低，有些增加，且基因表現的晝夜節律性也隨老化而降低。但在只能晚間進食的兩組小鼠身上，這些因老化而造成的改變較少。

作者根據研究結果指出，僅僅限制熱量攝取而不在特定時間禁食，可以延長小鼠10%的壽命，若是限制熱量攝取再加上特定時間禁食（控管小鼠進食時間），可以對延長壽命效果有加分的作用（延長35%壽命）。

編註：小鼠是夜行性動物，上述文字中的「日間」指的是白天光線照射，對小鼠而言是休息和睡眠的時段，「晚間」沒有光照，才是小鼠活動和主要進食的時段。

研究原文：

• Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). "Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice." Science, e.

專家怎麼說？

2022年05月09日
國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授 許翺麟

1. 先前已經有許多文獻討論，限制熱量的攝取可以延長壽命，這份研究的結論不同的地方為何？研究重要性是什麼？

此份研究是首次在小鼠中證實，在限制飲食的熱量以延緩老化的過程中，晝夜節律的重要性。

過去研究飲食中熱量限制，對老化與壽命的影響時，常常無法分辨原因到底是因為「總卡路里攝取較少」還是「固定且有規律的長時間禁食」。最近幾年，科學家開始針對此一問題進行更深入的研究。去年一項使用小鼠的研究顯示，限制飲食的熱量可延緩老化的效果，可能大部分來自於長時間且有規律的禁食[1]。此外，另一項在果蠅的研究中也指出，不但是要有規律的禁食，何時禁食也同樣重要。最有效延緩老化的方式，要與動物本身的生理時鐘配合，在本來就比較少進食的時候進行禁食[2]。

這一次本研究中更進一步證實，在小鼠也是一樣，單純只是限制總熱量攝取，只能提供很少的延長壽命效果，反而熱量限制並配合生理時鐘進行間歇性禁食的效果最好。小鼠是夜行性動物，日間禁食對延長壽命的效果，遠比夜間禁食的效果更加顯著，至於每日禁食12小時或22小時則差異不大。此外本研究也顯示，調控生理時鐘的基因在調控老化上的重要性。

綜上所述，本研究提供了更多且更高等物種的實驗證據，支持一個相同的新觀點，意即有規律且配合生理時鐘的間歇性禁食，比起僅限制總熱量攝取，對健康上好處的效果更好。

2. 此研究的推論有哪些限制？

本研究最大的限制來自於其僅用單一品系、單一性別的小鼠來進行研究。從過去其他研究已知，飲食限制對不同品系與不同性別的動物，效果不盡相同。因此本研究雖然頗具參考價值，但是能否推論到其他品系的小鼠，甚至其他物種（包括人類）仍有待未來更多研究來支持。

3. 您建議我們如何看待，特定時段限制熱量攝取後效果與機轉的研究？

目前越來越多動物實驗的研究結果顯示，「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果，不比「限制總熱量攝取」差，甚至效果更好。雖說人類遠比實驗動物複雜，會影響老化的因素也不僅止於飲食，然而維持平衡且有規律的飲食習慣，加上適當的限制進食時間，也許是一種相對可行，且有效促進健康老化的方式。也期待未來更多相關研究，能協助我們進一步釐清這些結果在人類中是否相同。

參考資料與文獻：

[1] Pak, Heidi H., et al. (2021) "Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice." Nature Metabolism, 3(10), 1327-1341.

[2] Ulgherait, Matt, et al. (2021) "Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity." Nature, 598(7880), 353-358.

[3] Ravussin, Eric, et al. (2015) "A 2-year randomized controlled trial of human caloric restriction: feasibility and effects on predictors of health span and longevity." The Journals of Gerontology: Series A, 70(9), 1097-1104.

[4] Mattison, Julie A., et al. (2017) "Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys." Nature communications, 8(1), 1-12.