議題背景:

《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)期刊於上個月發表最新Paxlovid臨床試驗的研究報告:「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」。研究證實,使用Paxlovid(nirmatrelvir+ritonavir)治療未施打疫苗且有症狀的Covid-19患者,能將Covid-19的重症風險降低89%,且藥物的安全性在臨床上可接受,且沒有明顯的安全問題。

本研究是一項2/3期雙盲、隨機對照的臨床試驗(EPIC-HR)結果,觀察在每12小時給藥一次並持續5天給予300毫克的Nirmatrelvir(奈瑪特韋)合併100毫克的Ritonavir(利托那韋)的治療方案下,相比於對照組是否有不錯的治療效果。評估28天後COVID-19引發的住院、重症、死亡和病毒數量,以及藥物的安全性。台灣科技媒體中心特邀感染醫學、重症醫學與抗病毒藥物研究領域的專家,對此篇研究解析與評論。

引用文獻:
Hammond, Jennifer, et al. "Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19." New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.

臨床試驗:
EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19(NCT04960202


專家怎麼說?

2022年05月05日
台灣兒童感染症醫學會理事長 邱南昌

1. 這篇研究為什麼重要?

目前在新冠肺炎的疫情在不可能「清零」的情況下,而進入「減災」階段,對於感染後容易導致重症的個案,需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化,Paxlovid此口服藥在此時就擔任重要的角色,用來減輕重症或死亡個案數。比起其他需要靜脈注射的藥物,使用上口服藥方便多了。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎?

感染個案的情形差異性大無法完全將數值套用至不同的族群上。且此研究個案限於未施打疫苗者,而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗,情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中,但若在未施打者有幫助,對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人,推測仍應會有治療效果,只是經濟效益或許將會是另一議題。

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究?

已經有證實能夠「減少新冠肺炎感染後死亡」的口服藥物可供使用,對於感染病患是一大福音。當然,並非每個病患都需要使用此藥,在藥物供應有限情況時,不是新冠肺炎的高風險族群,若感染後為無症狀感染或只是輕症不必急著非要用藥

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點?

此研究是在症狀出現三天內給藥得到良好的效果,至於再晚一些時後才給藥,就沒有數據可參考。一般抗病毒藥物也多是建議在發病早期,病毒未在體內大範圍擴散前投予,效果會較好。

5. 除了Nirmatrelvir(Paxlovid)等口服藥以外,目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物?在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異?

尚有另一口服的抗新冠肺炎病毒藥物「莫納皮拉韋」(Molnupiravir)可使用。這兩種口服藥的用藥時機都是在發病的五天內,至少要有一項重症危險因子。還有需要靜脈注射的瑞德西韋(Remdesivir),此藥因需要在醫院內靜脈注射,難以普及使用。用於症狀持續往重症方向進展時,還有單株抗體也被用來治療新冠肺炎感染,但對於變種病毒的成效,會因為「不同的變種病毒」受到很大的影響

 

2022年05月09日
馬偕紀念醫院兒科部副主任 張龍

1. 這篇研究為什麼重要?

此論文為大規模跨國(共有2246病人)、隨機、雙盲的口服抗新冠病毒藥物(Nirmatrelvir+Ritonavir),在臨床2/3期試驗結果的研究報告。結果顯示,有重症風險的病人若能早期用藥,可減低新冠病毒在鼻咽的病毒量,有效降低住院及死亡機率,同時並沒有觀察到嚴重的藥物副作用。以此研究結果看來,Nirmatrelvir+Ritonavir為早期治療高風險COVID-19病人的理想藥物選項。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎?

研究進行的時間為2021年7月至12月,彼時並非現正流行的Omicron變異株。我們知道Omicron和之前的Alpha、Delta變異株的臨床症狀及重症機率有所不同,因此這篇研究的藥物效果(efficacy)結論,在現行的病患身上也許會有一點差異。實驗沒有納入兒童族群,短期內兒科病人可能沒有辦法使用;也沒有評估以打疫苗族群的治療效果。此外,某些罕見的嚴重藥物副作用也可能在2/3期的臨床試驗,因病人人數的限制而無法發現

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究?

首先,有一種新的口服藥可治療COVID-19高風險病人,有效降低重症及死亡,算是好消息。另外,雖然此研究只收集未打過疫苗的參與者,但文中可見某些病人已曾被SARS-CoV2感染過了,體內已有抗體,而Nirmatrelvir+Ritonavir對無抗體保護的人(就像在台灣未打疫苗的人),治療效果更為顯著。以此可見,體內存在抗體,可取代藥物的效果我們知道施打疫苗可以產生中和抗體,因此所有的人,尤其是重症高風險者,都應該去接種疫苗

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點?

理論上於感染的初期治療效果最好此研究結果看來感染症狀出現後5天內給藥都有不錯的療效

5. 除了Nirmatrelvir(Paxlovid)等口服藥以外,目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物?在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異?

若以「抗病毒類型」的藥物來說,國內尚有Remdesivir、Molnupiravir及單株抗體(Casirivimab+Imdevimab;Bamlanivimab+Etesevimab)。皆建議使用於疾病早期(五日內),但現有的單株抗體對Omicron變異株效果欠佳。臨床上還是以Remdisivir(注射,病人需用氧氣)及Paxlovid(口服,病人有重症風險)為首選

 

2022年05月09日
臺北醫學大學微生物暨免疫學科教授 林良宗

這篇研究顯示口服藥物Paxlovid (Nirmatrelvir合併Ritonavir)可以降低具有重症風險因子的COVID-19病患發生住院及死亡的機率,在疫情持續蔓延且仍有機會致死的情況下,更多藥物選擇將有助於病情與疫情的控制並減輕醫療負擔。這篇研究主要的結果為:

  1. 服用Paxlovid可以使28天內住院或死亡的機率從6.53% 降低為 0.72%
  2. 服用Paxlovid 5天後,可降低鼻咽檢體中的病毒量
  3. 服用Paxlovid後的34天內的副作用發生率與安慰劑組相似但Paxlovid組發生味覺障礙與腹瀉的頻率較高

值得注意的是,這篇研究的族群僅限於有症狀、未施打疫苗、未住院且具有重症風險因子的病人,而Paxlovid對於有施打過疫苗的高危險病人的效果將在另一個臨床試驗(NCT05011513)探討,目前尚未有結果發表。Paxlovid對無症狀、無重症風險因子、或住院病人的效果也無法從此研究得知。另外,這篇研究的給藥時間點為症狀開始的三天內,每12小時連續給藥五天;在症狀開始更多天後才使用Paxlovid的效果在此研究並未測試。

依據目前台灣的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染臨床處置指引(2022 年 4 月 19 日第十七版),抗病毒藥劑建議於病程早期,類固醇與免疫調節劑則於病程晚期併發重症時使用。建議使用的藥物及其適應症、禁忌症、與給藥方式等應參考最新版本之臨床處置指引。

 

2022年05月10日
國立成功大學附設醫院斗六分院感染科主治醫師 蔡進相

1. 這篇研究為什麼重要?

新冠肺炎疫情仍在各國持續燃燒,疫情初始病毒株的高傳染力與高死亡率,促使疫苗加速研發,以期降低重症與死亡。理論上大規模接種疫苗可成功阻斷傳播鏈,有機會讓流行中的病毒逐漸消聲匿跡,然而冠狀病毒的特性就是容易產生變異,且自然感染者不易產生終生免疫,即便完整接種疫苗,在數個月後抗體下降後仍會產生突破性感染而需要追加劑,老人與免疫低下患者則是需要加強劑來確保成功誘發出抗體(盡量避免任何形式感染)與免疫記憶(若仍感染可避免進展至中重症)

最新的主流變異株Omicron正肆虐全球,傳播速度快且傳染力極高,有部分免疫逃脫的機制,因此完整接種疫苗以及追加劑的民眾,儘管整體死亡率可降至與流感接近的千分之一,仍有極高比例會產生突破性感染,也無法保證100%避免死亡。

各國數據皆顯示,不接種疫苗者若感染Omicron,死亡率約是完整接種者的十倍。接種疫苗防患未然仍是最上策,不過完整接種者感染Omicron整體死亡率仍有千分之一。因此是否有效果夠好的抗病毒藥物,可以預防高風險的感染者(老人、肥胖、多重共病、免疫低下患者)進展至中重症,避免發生確診海嘯時壓垮醫療量能,變成最迫切的問題。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎?

此篇隨機研究的對象,是「尚未接種疫苗」、「尚未住院」、「有症狀」的COVID-19確診者,服用抗病毒藥物或是安慰劑,來評估抗病毒藥物預防住院與死亡的效果。目前已知完整接種疫苗者,感染Omicron多數(>90%)為輕症,但此研究並沒有納入已完整接種疫苗的受試者

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究?

這篇研究是討論口服藥物Nirmatrelvir的治療效果。它是一種「蛋白酶抑制劑」,原理便是病毒感染人體並大量複製遺傳物質後,阻止進一步組裝成完整具有活性的病毒顆粒。蛋白酶抑制劑的特色便是能快速壓制病毒量,過去在愛滋病毒(HIV)與C型肝炎的治療都獲得巨大的成功。然而蛋白酶抑制劑也有它的侷限,有時需要另一種蛋白酶抑制:Ritonavir,作用在肝臟的代謝酵素CYP3A,來避免藥物被人體快速代謝,才能維持足夠的血中藥物濃度來殺死病毒。

這篇研究便是Nirmatrelvir合併使用Ritonavir,目前市面上通行、輝瑞大藥廠生產的Paxlovid,便是這樣的組合。也因為Ritonavir作用在肝臟酵素CYP3A,所以跟非常多慢性病藥物都有交互作用,讓原本使用的慢性病藥物在體內的濃度變得不穩定,所以衍生一些問題。因此目前仍建議經由醫師評估患者是否符合適用對象、是否有藥物的禁忌,再開立適合確診者的抗病毒口服藥物。

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點?

本篇研究納入的研究對象,是COVID-19確診後或發病後五天內進行隨機分派(抗病毒藥物vs.安慰劑)。目前國內申請COVID-19抗病毒藥物,也只接受確診/發病五天內的患者使用。這也符合常理,因為omicron的病程平均3-5天,發病五天後再服藥就已失去治療效果。

5. 除了Nirmatrelvir(Paxlovid)等口服藥以外,目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物?在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異?

目前主流的COVID-19抗病毒藥物,還有另一種Molnupiravir,也是早晚各一次服用,持續五天的療程,建議確診或發病五天內就開始投藥。就實證而言,Paxlovid預防住院及死亡的效果,似乎優於Molnupiravir。但Paxlovid的藥物交互作用較多,且慢性腎臟病的腎絲球過濾率(eGFR)小於30 毫升/分鐘、洗腎患者不適用,也不適合長期臥床依賴管灌飲食的患者,因Paxlovid無法磨粉。建議仍應由醫師完整評估風險、腎功能、目前用藥,再決定是否開立抗病毒藥物治療新冠肺炎

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