議題背景:

西爾萬.萊斯內(Sylvain Lesné)在2006年發表在《自然》期刊上的一篇研究,被美國范德比大學的神經科學家馬修.施拉格(Matthew Schrag)提出可能造假的疑慮。究竟目前科學家對阿茲海默症的理解是什麼?這篇有誤的研究會造成什麼影響?台灣科技媒體中心邀請專家釋疑。下文所稱的Aβ*56,又名Abeta*56,是一種在腦中堆積的類澱粉蛋白結構,此種結構為「寡聚體」。

相關資料:

  1. Charles Piller (2022). “BLOTS ON A FIELD?Science, July 21.
  2. Lesné, Sylvain, et al. "A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory." Nature,440(7082), 352-357.
專家怎麼說?

2022年07月25日
陽明交通大學腦科學研究所副教授鄭菡若 

詳見〈一篇疑造假的論文會毀了阿茲海默症的研究嗎?〉文章。

2022年07月25日
中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐

綜合各方說法,我也跟多數人有一樣的看法,就是這個事件並不會對阿茲海默症新藥研發的動能有太多的負面影響。因為至今,也尚未有針對Abeta*56這種特殊類澱粉蛋白寡合體開發出來的藥物進入臨床試驗,所以衝擊有限。

即便Abeta*56這種特殊類澱粉蛋白寡合體,有可能被證實只是實驗室人為的一種特異構造,不見得是病人腦部會產生的主要類澱粉蛋白寡合體。但是,其實還有更多研究論文提出非常顯著的實驗數據,都支持類澱粉蛋白寡合體對神經細胞有不同程度的病理刺激,在阿茲海默症的致病機轉上是會有顯著效應的。所以,我並不擔心這件造假案會對阿茲海默症的研究有誤導的可能。

在過去十幾年來,阿茲海默症的產、學研界都已體認到,不能只專注於開發抑制類澱粉蛋白毒性的藥物而已。如同我在去年底針對Biogen藥廠的Aducanumab新藥上市許可申請案提出的看法一樣,已經有更多非類澱粉蛋白拮抗劑的藥物進入臨床試驗的階段,代表我們對類澱粉蛋白以外,可能會參與阿茲海默症致病機轉的反應機制,已有更深入的了解。這些成果是不會被此次造假案抹煞掉的。

我也相信,目前正在進行臨床試驗的各種藥物,終究會有被證實能有效改善阿茲海默症病人的認知功能的一天。這二、三十年來的研究基礎,是不會被此Abeta*56的造假案影響而全盤被推翻的。

2022年07月26日
中央研究院生物化學研究所研究員 陳佩燁

1. 這則造假會對阿茲海默症的研究造成什麼影響?會誤導後續研究16年嗎?

不至於有「誤導後續研究16年」這麼嚴重。即使有人曾經浪費了研究資源做Aβ*56的研究,一陣子做不出來就會放棄了,「被引用很多次」不見得引用的文章都在做這個主題,目前綜合100多年來大家的研究成果,已可確定阿茲海默症是跟Aβ有關的,只是它很可能是疾病初期的引發者,但引發的後果不可逆,所以如果是中後期的病人,使用這個Aβ假說所開發的藥無效。

2. 目前科學家對阿茲海默症成因的了解有哪些?除了「類澱粉蛋白假說」外,其它的假說和藥物發展現況?

Aβ胜肽是一個名為「類澱粉前驅蛋白」的膜蛋白的代謝產物,每個人都有,平常會自然的被酵素水解,但老化會使酵素的生成量降低,因此分解能力變差,當Aβ胜肽生產的量大於分解的量,就會聚集,而聚集的產物有毒性,所以有很多針對「類澱粉蛋白假說」開發的藥。這些Aβ胜肽聚集的產物會引發腦內的發炎反應,影響神經細胞內的訊息傳遞途徑,造成一種名為「tau」的蛋白被改變,無法發揮正常功能,因而造成神經突觸的萎縮及神經細胞死亡。這些異常的tau蛋白會在神經細胞內聚集成纖維狀,由醫學影像檢查的結果顯示,病人腦中這種異常的tau蛋白聚集的纖維越多, 病人失智程度越嚴重,所以「tau蛋白假說」對治療失智很重要。但是目前沒有針對「tau蛋白假說」的藥。

我們研究團隊是在做阻止Aβ胜肽聚集的胜肽藥物,可使用鼻噴劑的形式給藥,希望能阻止初期的病人惡化,已經有台灣,美國和中國的專利,但是在台灣找不到生技廠商願意開發成藥物,台灣這方面的資源很少,廠商多半不願意花錢做臨床初期的研究。因為藥物開發的門檻很高,我們後來與工研院合作從他們的中草藥資源庫裡篩選有「多功能」的植物萃取物,包括可以減少「tau毒性」、促進腦內主要分解Aβ的酵素生成、及促進細胞清除這些不正常的蛋白聚集等功能,已經獲得台灣,美國和歐洲的專利,期待可以有生技廠商願意開發成保健食品。

3. 這則造假會影響阿茲海默症藥物研發的方向嗎?

多少會,不是同領域的人可能會以為「類澱粉蛋白假說」都是做Aβ*56的相關研究,但其實不是,科學家們也可能因為這個事件以後比較難拿到研究經費。

4.您建議一般民眾如何看待這次阿茲海默症研究造假的事件?

研究只要不是造假,都有它的價值。有時候結論未必正確,或是實驗結果無法被別人重複,可能是因為還有別的可能性沒注意到、實驗設計不夠完善、或是實驗條件不完全一樣。研究本來就是在不斷的實踐中找到真理,錯了沒關係, 但是,學術倫理很重要,造假的論文,牛皮總有一天會被吹破。用造假的論文得到的工作、權勢、地位,被揭破的那天,一切歸零。

2022年07月27日
中央研究院基因體研究中心研究員 陳韻如

針對近期Science 雜誌刊登因為偵查一個阿茲海默症新藥而發現的2006年Nature重磅論文疑似造假的文章,個人感到十分錯愕,也感到惋惜。後續媒體報導認為,此事會使阿茲海默症研究因此重創倒退、此篇論文導致後續研究16年延續錯誤方向,但個人認為不致於全盤皆輸。

阿茲海默症的病理特徵是老年斑塊,而此斑塊的組成是乙型類澱粉蛋白(Amyloid β, Aβ)的纖維。類澱粉蛋白的寡聚體是出現在形成纖維之前的堆積過程中。2006年Nature重磅論文疑似造假的部分在電泳膠圖,而使結論歸結於Abeta*56這種特殊類澱粉蛋白的寡聚體(一個在電泳膠圖上跑在56 Da的蛋白色帶)是具有神經毒性的物質,然而論文中動物認知行為實驗數據並未被挑戰。

事實上早在1992年科學家提出根據遺傳和病理證據的類澱粉蛋白假說(amyloid hypothesis),1996年就已有類澱粉蛋白寡聚體的研究發表,一直到現今已有世界各地包括美國、歐洲、日本、澳洲及台灣不同實驗室,都有發表有關類澱粉蛋白寡聚體毒性的文章。2021年百健公司(Biogen)的阿茲海默症抗體藥物(Adulum)也是針對類澱粉蛋白寡聚體,即便效果仍有爭議,此抗體的確清除了腦中的類澱粉蛋白垃圾山。

因此,此篇疑似造假的論文主要影響了學者對Abeta*56這個特殊寡聚體的公信力及興趣,但不會因此對類澱粉蛋白寡聚體或是類澱粉蛋白假說產生全盤的否定。畢竟神經退化疾病如阿茲海默症影響了全球三千萬人以上,且病人仍隨著人口老化而劇增,此疾病仍是世人需要努力的目標。要戰勝阿茲海默症需要立足於現有的了解,也積極發展探討各種可能的致病原因及治療方向。

2022年07月26日
臺北榮民總醫院一般神經科主任 傅中玲

阿茲海默氏症的澱粉樣蛋白串列假說(amyloid cascade hypothesis)是由John A. Hardy 和 Gerald A Higgins 於1992年四月發表於Science,該文迄今共被引用7545次,是阿茲海默氏症近代最重要學術假說。

類澱粉蛋白前身經過切割,可以形成單體(monomer)、二聚體、三聚體、寡聚物(oligomer)、原纖維和澱粉樣蛋白斑塊等多種形式存在。很多研究認為寡聚物是其中最具毒性的一種形式。

此次鬧出軒然大波的Aβ*56,就是屬於寡聚物。因為它的高度不穩定性,萃取不易,因此也有人懷疑Aβ*56是否真正存在,但是一直誤以為是因為技術困難和相信通訊作者的聲名,因此延遲多年才被發現。此次事件並未完全推翻澱粉樣蛋白串列假說,而僅是之前一連串根據此假說的臨床試驗除了Biogen 藥廠的Aduhelm藥物有輕微效果外,皆以失敗告終。

目前阿茲海默氏症的臨床試驗以澱粉樣蛋白為標的的早就已經越來越少,此事只會加快此現象,將阿茲海默氏症研究目標轉移到其他標的,如tau蛋白、神經發炎和其他各種新型機轉。科學的本質就是「求真」,重實證和客觀,奈何有人為了名利,卻反其道來造假,傷害了科學的本質。阿茲海默氏症研究沒有倒退16年,應該說真理越辯越明,希望有解決的一天。

2022年07月27日
臺北榮民總醫院失智症治療及研究中心主任 王培寧

1. 目前這些造假的研究數據,會對阿茲海默症的研究造成什麼影響?會誤導後續研究16年嗎?

這個造假數據的研究被踢爆,的確使人震驚,但實質上對阿茲海默症研究所造成的影響並沒有非常大。這些造假的結果經不起考驗,在這16年中,和此研究中所強調Aβ*56類澱粉蛋白有關的假說並不多,且大部分是由同一研究團隊所發表,可見其他人因無法重覆驗證出此研究的結果,自然也無法做出後續有影響力的研究發展。

類澱粉蛋白假說之所以從1990s年之後成為研究的主流,是因為從基因,病生理變化和臨床上都看到類澱粉蛋白對阿茲海默症的影響,而類澱粉蛋白也有許多不同的型式和組合,並非只有Aβ*56這種型式。說誤導有些誇大,但的確16年來,應有一些研究學者因為看到此研究的結果,而想要依此方向做後續的研究,不過因為做不出結果,而浪費時間、人力和經費,但對整個阿茲海默症的研究來說,應該只是極小的一部分而已。

2. 目前科學家對阿茲海默症成因的了解有哪些?除了「類澱粉蛋白假說」外,其它的假說和藥物發展現況?

目前對於阿茲海默症的病因,主要認為是多成因所造成,並非單純類澱粉蛋白可造成這麼大的影響,除了「類澱粉蛋白假說」外,tau蛋白,發炎反應,血管因素,代謝改變,氧化壓力,粒線體,微量元素等許多因素共同改變,才會對腦部造成持續且嚴重的破壞。

近年來由於許多針對類澱粉蛋白假說所發展的藥物,在試驗中臨床效果不如理想,所以在藥物發展上早已經向多方發展。目前已進入到阿茲海默症第三期臨床試驗(上巿前最後一階段的臨床試驗)的藥物中,抗類澱粉機轉的相關藥物只占了29%,還有其它抗病機轉如抗tau蛋白,抗氧化,抗發炎的藥物都在試驗中。

參考資料   Cummings J, Lee G, Nahed P, Kambar MEZN, Zhong K, Fonseca J, Taghva K. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimers Dement (N Y). 2022 May 4;8(1):e12295. doi: 10.1002/trc2.12295.

3. 這些造假的研究數據,會影響阿茲海默症藥物研發的方向嗎?

會的,在過去有些研究或藥廠依此理論想要發展特別對抗Aβ*56的藥物,這也是此次事件被提出的重大原因。因為類澱粉蛋白假說非常龐大,但藥物設計上通常只能針對其中一部分做主力發展方向,而新藥從設計發展到最終可以臨床使用,時間,人力和金錢成本浩大,一但方向錯誤,損失慘重。但科學越辯越明,證實此方向不可行後,反而加速今後阿茲海默症往其他藥物研發方向的發展。

4. 您建議一般民眾如何看待這次Sylvain Lesné相關研究的造假事件?

這則新聞標題非常聳動,可能會誤導民眾,但實質上對阿茲海默症研究所造成的影響並沒有想像中那麼大。

(1) 雖然民眾經此事件可能會覺得是否很多的科學研究不值得相信,但此次的事件正是因為科學研究的驗證精神,才會被證實造假的。科學上的真理是會經的起其他人的重覆試驗證明的,這些造假的結果經不起考驗,所以在這16年中有關這個Aβ*56類澱粉蛋白的研究發表非常少。

(2) 阿茲海默在研究和治療上被此研究誤導的部分並不多,類澱粉蛋白假說也並沒有因此而被打破,阿茲海默症的藥物發展,除了類澱粉蛋白假說還有許多治療方向在進行中。

(3) 在看待醫學相關新聞時,要小心多方求證,標題常常無法將整個研究的真正精神解釋的很清楚,若能真的找到研究的原始資料,會對整個內容有比較正確的判斷,專家也應負起責任,尤其對重大可能誤導的新聞做出即時正確的回應。

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