重點摘要:
  1. 阿茲海默症的成因很複雜,再加上每位病人的疾病階段和類型都不同,所以可能需要考量病人情況並研發多方面的藥物。但目前FDA核准治療阿茲海默症的藥物,都是減輕症狀,無法完全阻斷疾病繼續惡化或逆轉病程。
  2. 「Aducanumab」此藥物在臨床試驗中能直接顯著的改善受測者的心智功能,動物實驗中也可顯著降低小鼠腦中β-類澱粉蛋白的堆積。且先前治療阿茲海默症的藥物是由小鼠產生抗體再用基因工程的方法轉變為人類抗體,Aducanumab則不同,是直接由健康人的免疫細胞針對β-澱粉蛋白篩選出的人類抗體,能專門結合較多有致病性的β-類澱粉蛋白結構。
  3. 阿茲海默病程很長,若能夠提升患者認知程度,可大幅減少家屬和社會的照護成本,開發Aducanumab的意義可以鼓舞阿茲海默症患者及照護者。而過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從β-類澱粉蛋白轉移到其它致病機轉上,開發這些非針對β-類澱粉蛋白的藥物可能幫助精準的治療阿茲海默症。

議題背景:

2020年12月22日,國際期刊「自然」《Nature》照例羅列了每年10大科學關注議題。其中提到「阿茲海默症藥物來到了關鍵時刻」,由美國製藥大廠百健(Biogen)生產的一種藥物「Aducanumab」,經過美國食品藥品監督管理局(FDA)審查的結果將延遲到今年(2021)6月公布。

阿茲海默症是一種大腦神經退化的疾病,目前β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)在腦中的堆積,被認為可能是引發認知功能下降的主因。百健藥廠的前期臨床試驗發現「Aducanumab」能結合且清除β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ),可能強化腦內微膠質細胞的功能與避免神經發炎。然而臨床試驗第三期的結果卻與前期試驗結果大相逕庭,使備受關注的「Aducanumab」能否通過美國FDA審查仍未知,但究竟這款藥物特別之處為何?是否有其他藥物研發方向也值得關注?目前臨床上已有哪些治療阿茲海默的藥物呢?我們邀請專家釋疑。

相關資料:

  1. Holly Else (2020). “The science events to watch for in 2021Nature News, December 22.
  2. 陳祈典(2020)〈阿茲海默症新藥前景未卜〉,工商時報,11月30日。
  3. Aducanumab前期試驗報告:Sevigny, Jeff, et al. (2016).“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.Nature, 7618: 50-56.
  4. Aducanumab試驗第三期分為EmergeEngage兩組,分別招募了1,600位50歲至85歲的患者,與對照組比較靜脈注射低、高劑量aducanumab的結果。
專家怎麼說?

2021年1月29日
中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如

目前全球人口老化已讓失智症人口達到五千萬人以上[1],其中阿茲海默症的人數約佔六成。臨床上雖然有阿茲海默症藥物,但無法有效延緩失智的情況,目前可說是無藥可完全根治。2016年九月百健藥廠(Biogen)在「自然」《Nature》期刊首度發表了β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)的抗體「Aducanumab」,在臨床試驗第一期的成效[2]。Aβ是一種類澱粉蛋白,它的特性是會累積並從單體聚合成有毒的堆積物,沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡[3]。過去失敗的Aβ抗體藥物,如禮來藥廠(Eli Lilly)的「Solanezumab」,是由小鼠產生針對Aβ澱粉蛋白單體的抗體,再用基因工程的方法轉變為人類抗體,在臨床試驗第三期雖然可以降低Aβ堆積,但未能顯著改善或延緩病人的認知功能退化[4]。而Aducanumab這款抗體藥物會特別受到青睞,是因為它是直接由健康人的免疫細胞中篩選針對Aβ堆積物的抗體而來,與先前由小鼠產生的抗體藥不同,是一株對Aβ堆積物有專一性的人類抗體。Aducanumab臨床試驗第一期結果是,給藥組顯示出前所未見的、改善認知功能退化的效果。然而後來的臨床試驗第三期卻因看不出顯著改善而停止,但公司宣稱,分析數據後發現對某些患者確實有療效,目前Aducanumab在美國食品藥品監督管理局(FDA)審查當中。

然而阿茲海默症的病因相當複雜,除了主要致病因子的Aβ,還有不正常堆積的tau蛋白[3], 和近來在30-50%阿茲海默症病人腦中發現的TDP-43蛋白堆積[5][6]。阿茲海默症的病因除了少部分人是家族遺傳性,其他還有腦內發炎反應[3]、高血糖與高膽固醇等慢性病的影響。這些複雜的因素加上每個病理特徵可能在不同的年紀出現[7],將來的藥物可能無法只控制單一因子,必須朝多目標研發藥物,未來治療方向亦需將病人細分成不同的階段及種類,全方面依病人基因型[8]及病理特徵來考慮調控的方法。阿茲海默症病程長達十年,在過程中若能夠提升患者認知程度,可提高病人的生活品質,以及大幅減少家屬和社會的照護成本。因此不論這次的藥物最後是否成功,它極可能只適用於特定階段及類型的病人,而為了顧及其它階段與類型,還有不斷增加中的病患,應該要持續積極研發各式的阿茲海默症藥物。

相關利益聲明:無相關利益

2021年1月29日
陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若

阿茲海默症為常見的神經退化性疾病,是目前老人發生認知障礙與記憶喪失的主因。主要病理特徵為β-類澱粉蛋白累積成的類澱粉斑塊(amyloid plaque)與Tau蛋白不正常聚集所形成的神經纖維纏結[9][10],可能是造成神經退化與失智的主因。此外,阿茲海默症與ApoE4基因型有相關性,全世界大約12-16%的人有ApoE4基因型[11],阿茲海默症患者超過一半有ApoE4基因型。但ApoE4基因型的人不一定會得阿茲海默症。

目前臨床試驗第三期測試的藥物中,將近一半是降低β-類澱粉蛋白的免疫療法或小分子藥物。其它的研究方向包含:調控神經發炎反應、減少Tau蛋白不正常的聚集、促進神經傳導或神經保護作用。由於阿茲海默症的致病機轉複雜,不同藥物的作用機轉皆不相同,未來若有多種藥物通過許可,可能會採取合併療法。

目前核准治療阿茲海默症的藥物主要能減緩部分患者心智功能退化的速度,但無法阻止或逆轉病程。許多藥廠發展高專一性辨認β-類澱粉蛋白的抗體,希望藉由抗體與之結合而加速清除。但是β-類澱粉蛋白有許多不同的聚集型態[12],在目前幾支針對β-類澱粉蛋白的抗體中,Aducanumab能專門結合較多有致病性的β-類澱粉蛋白結構,降低β-類澱粉蛋白濃度以及相關的神經細胞毒性[13]動物實驗中,也只有aducanumab可顯著降低小鼠腦中β-類澱粉蛋白的堆積[14],因此許多人對aducanumab寄予厚望。

Biogen在2016年發表了aducanumab於164例阿茲海默輕症患者的臨床研究,指出依投藥時間與劑量的多寡,aducanumab能減少患者腦中β-類澱粉蛋白並改善認知功能[15]。之後78週的臨床第三期期試驗中,分為EMERGE與ENGAGE兩組,2019年初,因獨立監管委員會的期中分析評估認為可能無法達到主要臨床指標[16],Biogen宣布停止試驗。然而同年十月因為加入更多數據,Biogen指出EMERGE組接受高劑量aducanumab的患者,認知能力比接受安慰劑者好[17]。雖然aducanumab在ENGAGE組整體中沒有顯著的改善效果,但採最高aducanumab劑量時,對ApoE4基因型的阿茲海默輕症患者有療效,他們的認知能力比接受安慰劑的好[18]。但因實驗設計及分析有爭議,專家會議建議需要更多實驗資料與進一步的分析,最終決定仍待FDA六月發佈。

相關利益聲明:無相關利益

2021年2月1日
中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐

病人在服用阿茲海默症藥物初期,的確可顯著改善認知功能,可是在用藥三到五年後,又會出現認知功能急劇下降,主要原因是目前FDA批准的四種阿茲海默症藥物,都是減輕症狀,無法完全阻斷疾病繼續惡化。為了要突破這類藥物的治療瓶頸,各大藥廠及醫學研究單位都正在盡全力開發「改變疾病藥物」(disease-modifying drugs),藉由阻斷β-類澱粉蛋白質或Tau蛋白這類致病因子的神經毒性,避免神經細胞因此而凋亡,達到真正阻斷疾病繼續惡化的機轉,才有機會開發出能治療甚至能夠預防阿茲海默症的藥物。

「Aducanumab」這款藥物會特別受到青睞的原因是,過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中,第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能[19],而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關,代表Aducanumab的療效是藉由清除腦中類澱粉蛋白沈積物所達成的。這結果也同時支持「β-類澱粉蛋白」的確在阿茲海默症的致病機轉中扮演一個非常重要的角色。雖然Aducanumab在兩個獨立執行的第三期臨床試驗中,一個有達到預期療效,另一個並沒有達到預期療效。FDA審查最終是否會通過百健藥廠(Biogen)的Aducanumab,成為阿茲海默症的新藥,還是眾說紛紜。但是以Aducanumab開發成功的經驗,也帶動了各大藥廠持續投注可觀的資源,繼續推動阿茲海默症新藥研發。近期也終於有其它成功的臨床試驗結果,包括羅氏藥廠(Roche)的「Gantenerumab」及衛采藥廠(Eisai)的「BAN2401」,兩個抗體藥物都可以有效減低阿茲海默症輕症患者或無症狀者腦部β-類澱粉蛋白沈積物的堆積量。這也說明Aducanumab在阿茲海默症藥物開發的歷史意義,可以審慎樂觀地期望未來阿茲海默症藥物開發的前景,也可實質鼓舞阿茲海默症患者及照護者。

根據Jeffrey Cummings及幾位在克利夫蘭臨床醫學研究中心(Cleveland Clinic)的阿茲海默症專家合著的一篇論文中指出,從臨床試驗註冊網站ClinicalTrials.gov截至2020年2月27日止的統計資料顯示,目前仍然有121種阿茲海默症的候選藥物在人體臨床試驗的階段[20]。有17種屬於緩解病程的藥物已進入到臨床試驗的第三期,其中占大宗的是屬於抑制β-類澱粉蛋白毒性的藥物,有6種。其它11種不同藥理機轉的藥物也已順利進入第三期試驗,代表抗Tau蛋白[21]沈積的藥物、抗神經發炎反應的藥物、提升能量代謝活性的藥物、以及活化神經傳導提供神經保護效果的藥物,都將有機會在未來五年內被證實對阿茲海默症的療效。

若分析臨床第一、第二期試驗階段的藥物之藥理機轉,的確可看出過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從抑制β-類澱粉蛋白神經毒性,轉移到其它致病機轉上,這些非β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物已占近八成的比例。這個趨勢也反映,近年來轉譯醫學及臨床研究對阿茲海默症致病機轉的結論,都指向Tau蛋白沈積的神經毒性、異常的神經發炎反應、能量代謝的失恆、以及神經傳導的缺陷,可能在阿茲海默症致病機轉的不同階段,與β-類澱粉蛋白的神經毒性以協同作用或獨立作用,加速阿茲海默症的病程。所以開發這些非β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物,將可能達到阿茲海默症個人化精準醫療的目標。

相關利益聲明:無相關利益

註釋與參考文獻:

[1] Alzheimer's Disease International. (2021).“About Alzheimer’s & Dementia.”Retreval Date: 2021/2/5

[2] Sevigny, J. et al. (2016). “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.Nature, 537(7618), 50-56.

[3] Pomara, N. & Sidtis, J.J. (2010). “Alzheimer's disease.” N Engl J Med 362(19), 1844; author reply 1844-5.

[4] Panza, F., Lozupone, M., Seripa, D., & Imbimbo, B. P. (2019). “Amyloid‐β immunotherapy for alzheimer disease: Is it now a long shot?Annals of neurology85(3), 303-315.

[5] Josephs, K.A. et al. (2014). “Staging TDP-43 pathology in Alzheimer’s disease.Acta neuropathologica, 127(3), 441-450.

[6] Shih, Y.H. et al. (2020).“TDP-43 interacts with amyloid-beta, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer's disease.Nature communications, 11(1), 1-17.

[7] Jack, C.R., Jr. et al. (2013). “Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers.The Lancet Neurology, 12(2), 207-216.

[8] 編註:基因型是指生物體中所有遺傳訊息的集合。基因型的相關研究可以幫助診斷遺傳疾病、鑑定親緣關係、預測得到疾病的風險等。

[9] 編註:正常的Tau蛋白(tau protein)能協助維持神經元功能的完整,不正常磷酸化的tau蛋白會形成神經纖維纏結(neurofibrillary tangles),破壞細胞的維生運輸系統,使細胞死亡,促使阿茲海默症發生及惡化。

[10] Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell, 179(2), 312-339.

[11] 編註:APOE是位在第19對染色體上的基因,與膽固醇和三酸甘油脂代謝的蛋白質有關。

[12] 編註:不同的抗體會辨認並結合不同的β-類澱粉蛋白聚集型態,而β-類澱粉蛋白單體可以從小到大聚集形成:寡聚體、纖維狀結構、β-類澱粉斑塊。不同的聚集狀態有不同的毒性。

[13] Linse, Sara, et al. (2020). Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies. Nature Structural & Molecular Biology, 27(12), 1125-1133.

[14] Uhlmann, Ruth E., et al. (2020). Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nature Neuroscience, 23(12), 1580-1588.

[15] Sevigny, Jeff, et al. (2016). The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature, 537(7618), 50-56.

[16] 編註:此主要臨床指標依照臨床失智評估量表(Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes, CDR-SB),量化阿茲海默症患者的認知功能以及藥物治療成效,並據此支持法規審查核准上市。

[17] Knopman, David S., et al. (2019). Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen. Alzheimer’s

Dement. 2020;1-6.

[18] Massie, Tristan. (2020) BLA 761178 Statistical Review Aducanumab in Alzheimer’s.

[19] 編註:這裡的心智功能,是指包含語文能力、記憶能力、空間辨識能力,以及思覺感官功能。

[20] Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh, M., & Zhong, K. (2020). “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2020.Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 6(1), e12050.

[21] 同[9]編註。

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