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議題背景：

今（2022）年6月23日，國際期刊《癌症免疫治療雜誌》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）發表了陽明交大臨床醫學研究所講座教授黃怡翔領導的肝癌團隊所做的研究，這篇台灣的研究實際分析肝癌患者在免疫治療後的效果，以及糞便中腸道菌相的關聯。

研究收集了免疫治療的41位肝癌患者以及17位健康人的糞便，再用次世代基因定序技術分析糞便中的腸道菌，比較其中20位有治療效果的病患以及21位沒有免疫治療效果的病患，腸道菌的組成的差異。2020年3月之後再驗證33位接受免疫治療的患者（沒有肝硬化，一年存活率100%，或兩年存活率85%）糞便腸道菌與免疫治療效果的關聯性。

由於目前接受免疫治療的癌症患者中，有治療效果較好的，但也有患者在免疫治療後幾乎沒有效果，專家表示，若能在治療前推估病患對免疫治療的反應，將有機會協助醫師擬定更好的治療策略，爭取寶貴的治療時間與成本。專家認為此篇研究提出了一套預測免疫療法效果的細菌生物標記，達到預測病患治療效果的目的，但這並不一定代表腸道菌和免疫治療效果之間有因果關係，且研究的病患數量不多，後續仍待釐清細菌可以用來預測免疫治療成效的原因。

研究原文：

• Lee, Pei-Chang, et al. "Gut microbiota and metabolites associate with outcomes of immune checkpoint inhibitor–treated unresectable hepatocellular carcinoma." Journal for ImmunoTherapy of Cancer 10.6 (2022): e004779.

專家怎麼說？

2022年09月04日
國立成功大學醫學檢驗生物技術學系助理教授 阮振維 

1. 這篇研究有哪些推論的限制？

本研究清楚的呈現腸道菌相與肝癌病患免疫治療反應之間的關係，並觀察到與經過腸道菌作用才有的產物「次級膽酸」有關，加強了肝-腸軸的概念，臨床研究能有此明確的發現實屬難得。而肝臟-膽酸-菌相之間的因果關係，與影響免疫治療反應的關鍵菌種或代謝物為何，仍需要藉助動物實驗才能確認治療的目標以發展相關藥物。

2. 這篇研究看到肝癌病患糞便中腸道微生物的組成，與接受免疫治療後反應良好有關，這個結果能夠幫助肝癌病患知道自己適不適合接受免疫治療嗎？

近年來在多種癌症的臨床測試中，免疫治療因顯著的緩解效果而受到矚目。但因價格昂貴，且仍有一定比例的病患在免疫治療後幾乎完全沒有效果，成為免疫治療的一大挑戰。包含本研究在內，目前許多頂尖研究已證實癌症病患對免疫治療的反應，與腸道菌相組成有關[1][2]，因此若能在治療前推估病患對免疫治療的反應，將有機會協助醫師擬定更好的治療策略，爭取寶貴的治療時間與成本。本研究透過特定腸道菌相的特徵，確認與病患免疫治療與反應的關聯性，有助於在治療前協助肝癌病患評估免疫治療的可行性，尋求最佳治療策略。

3. 人體腸道微生物的組成受到許多因素影響而改變，例如日夜節律、用餐食物的種類。如何確定病患糞便中微生物組成不同，是因為對免疫治療的反應較好呢？

腸道菌相是一個具有高度動態的生態系，環境、飲食與作息確實會讓菌相隨時處於變動狀態，因此進行此類研究的困難度很高，本研究有此發現實屬不易。本研究在肝臟-膽酸-菌相之間透過統計分析取得串連，但臨床人體研究仍有其限制，仍須後續更深入的研究才能確認菌相與免疫治療效果之間的機制串連。

4. 目前在台灣，研究腸道微生物的資訊來協助個人化醫療，遇到的挑戰為何？

目前台灣各醫院的菌相分析，仍然沒有針對特定疾病，產生定序與分析流程的統一標準，因此要以常規檢驗項目來檢驗菌相，仍需要一段時間來制定標準作業流程並獲得認證，才能在檢驗後確認檢驗結果與做好品管。另外醫師在判讀菌相的資訊時，也需要明確的指標與數值輔助，才能安全有效地做出判斷，因此本研究提供了一個良好的架構與結果，期許在不久的未來能成為正規的肝癌檢驗項目。

5. 一般大眾可能會想分析自己的腸道微生物組成，希望獲知更多個人醫療的資訊，您會如何建議大眾看待腸道微生物與個人健康之間的關係？

對健康的人來說，菌相隨時處於變動狀態，單一時間點的檢查結果，並不見得能反映出明確的生理意義。特定疾病時，菌相會因為生理狀態的改變而產生特定的比例變化，可觀察到與疾病的明確關聯。簡單來說，所有健康民眾，都可能帶有不同的菌相，不需過度解讀特定的腸道菌相定序結果，維持良好的生活、飲食與運動習慣，仍是維持健康的不變法則。在疾病層面，菌相確實被證實具有檢驗疾病與治療的潛力，期待透過研究開發、臨床測試與流程標準化後，能成為醫院中重要的檢驗項目。

2022年09月06日
臺北醫學大學醫學資訊研究所副教授 吳育瑋

對晚期癌症患者來說，免疫療法是對抗癌症的重要救星。然而不管是免疫療法或其他療法都有一個重大的缺點，沒有人可以事先知道哪一種療法會對病人有用。這是因為每個人的身體組成都是獨一無二的，因此即使罹患相同的疾病，對A有效的療法不見得對B有效，而對B有效的療法也不見得對C有效。因此對於疾病治療來說，能夠預測哪種療法對病人有效也是現代醫學很重要的課題。

有鑑於此，台北榮總的醫療團隊與陽明交通大學的學者們合作，提出了透過腸道菌組成，預測免疫療法效益的方法。他們針對的病人是無法切除腫瘤的肝癌患者，因此必須透過其他方法如免疫療法，設法消滅肝臟中的腫瘤細胞。在取得與處理病人的糞便檢體後，研究人員發現，免疫療法效果良好與不佳的兩群人，其腸道菌的組成不僅有著一定程度的差異，糞便中的部分膽酸（bile acid）濃度也顯著不同。

在仔細的交錯比對後作者提出了一套預測免疫療法效果的細菌生物標記。如果病人腸道中有著較多的某一類細菌，稱為Lachnoclostridium，並同時有著較少的Prevotella 9（普雷沃氏菌中的一個分支），則免疫療法有效的可能性比較高。反之如果Lachnoclostridium較少，而Prevotella 9卻較多，則免疫療法的治療效果較差。作者也在另一批病患中獨立驗證了這個理論，並證實這兩個屬的細菌的確可以預測治療效果。

當然，雖然這篇研究提出的兩個細菌可以達到預測病患治療效果的目的，但是這並不必然意味著因果關係。作者們也很小心地使用「關聯性（association）」字眼來描述他們的研究成果。我認為這篇研究最重要的貢獻，就是幫助醫生們透過細菌的生物標記來判斷病人是否適合這項免疫療法。後續的研究當然就是繼續釐清為什麼這兩種細菌可以用來預測免疫療法的治療成效。

雖然這篇研究的生物標記成果相當成功，但它還是有一些限制。最主要的限制除了病人數量還不多（分析組41位，驗證組33位）以外，還有地區性的原因，病人都是來自於同一家醫院。因此目前還無法確認這個結果是否可以反映到其他地區的病人。

其次，細菌定序的過程一般來說也會受到實驗室人員的影響；不同人進行或準備的實驗也常常會出現各種人為誤差。舉例來說，定序前的糞便檢體保存與處理的程序只要有一點點不一樣，那後續腸道菌定序的結果就極有可能會出現差異。最好的方法是透過不同地區、不同醫院的不同醫學檢驗人員，處理檢體與定序，並全部放在一起比較，才能更加確定這項研究結果的廣泛性與真實性。

除此之外這項分析使用的工具是QIIME第一版，而這套軟體目前已經出到第二版，並大幅更動與修正菌屬歸類的定義與方法。因此不同版本的軟體在分析上不見得會出現完全相同的結果，而這一定也會影響到醫院後續如何導入這項生物標記的流程。

還有一點，腸道菌的分佈是會隨著時間、飲食，以及各種作息所改變的。人們早上的腸道菌分佈與晚上就不見得會完全一樣。因此最好的收集糞便檢體的方法其實是都在同一時間收集（比如說統一在早上十點或起床後吃早餐前）。只是這個方法也有技術上的困難，畢竟每個人上廁所的時間都不太一樣。另一個方法則是如前一段所述，盡量異地且大量的收集資料，並在雜亂的資料中設法找出規則。這比較能夠確保腸道菌作為生物標記用途的可信度。

雖然腸道菌的組成幾乎與各種疾病的好發性，以及例如這篇文章講的疾病預後有關，但現階段一般大眾認知這些研究結果必須很小心，不要輕易建立腸道菌與疾病的因果關係。這是因為除了極少數的研究之外，絕大部分研究找出的細菌與疾病之間的關係多半都是關聯性，而非因果。

換句話說，我們或許可以知道細菌A與疾病B之間有著顯著關聯性，但我們無法推論出細菌A導致疾病B的因果關係，因為也有可能疾病B導致細菌A，或甚至是細菌A與疾病B都受到其他因子C影響。雖然還有些研究透過無菌小鼠的實驗建立因果關係，但跨物種之間的科學研究還是必須小心解讀。因此未來腸道菌研究最需要的，就是設法回歸基礎生物學本質，設法在一大堆線索中抽絲剝繭，找出最主要的致病源，並找到與疾病或其他表象之間的因果關係。

2022年09月06日
國家衛生研究院癌症研究所研究員/粒線體暨免疫腫瘤微環境實驗室主持人 李岳倫

1. 這篇研究有哪些重要性與推論的限制？

腸道菌含毛梭菌（Lachnoclostridium）並不少見，毛梭菌與癌症有關也不新鮮，而本篇研究的重要性，在於首次驗證腸道細菌與肝癌免疫治療效果有調節的關聯性，並鑑定出糞便的代謝物次級膽酸含量與毛梭菌多寡有關，為未來肝癌病人在做免疫治療前的生物標記點出光明大道。

不過，對於其結果推論的限制要審慎應對。首先，接受免疫治療研究的肝癌患者是各20位，與17位健康民眾的糞便檢體比較，分析兩者之間的腸道菌相，再分析33位肝癌患者的檢體加以驗證。但若要擴大影響層面，建議在後續研究中，可持續增加肝癌病人做免疫療法的人數。其次，研究並無直接證據證明，患者糞便中的次級膽酸代謝物就是來自毛梭菌，若能確定，次級膽酸做為生物標記將是一大進步。最後，未來也可再進一步研究，次級膽酸的多寡與肝癌的嚴重程度是否有關。

2. 這篇研究看到肝癌病患糞便中腸道微生物的組成，與接受免疫治療後反應良好有關，此一結果代表什麼？

腸道是人體最大的免疫器官，可能有數百種細菌共生於人類腸道之中。不只如此，腸道菌叢所產生的代謝物質可直接或間接地影響我們的免疫系統。然而，當人類因生病、濫用抗生素、或宿主免疫力下降，造成某些微生物產生不好的代謝產物時便造成疾病的發生，例如癌症。也就是說，腸道菌相的平衡與人體肥胖代謝、自體免疫、癌症等疾病皆有密切相關，可視為人類維持健康重要的共生夥伴。

3. 目前有哪些常見的生物標記，可作為癌症免疫治療效益的預測標的？

目前癌症免疫治療的生物標記並不多，常看到的就是 PD-L1。而其他在一般血液中的癌症 DNA（ctDNA, cell-free tumor DNA），也常用來診斷癌症，但目前仍無法分出腫瘤的進展期別。但也有科學家利用臨床病人血液中的細菌基因，透過訓練機器學習模型來區分癌症的類型和分期，並發現可準確地識別前列腺癌、肺癌、或黑色素瘤患者，分別達到了87.5%、91.5%、80% 的準確度。

4.在癌症的個人化精準醫療，研究預後的指標上，有哪些需要突破的困境？

在個人化的精準醫療的思潮下，單一基因突變的變化，成為選擇治療藥物時的重要指標，這也是標靶藥物的概念。因癌症細胞具腫瘤組織異質性（tumor heterogeneity），擁有複雜多變的特性。腫瘤會因為個體的差異、癌細胞的組成差異或基因變化的差異，癌症病人對於相同治療處置與反應都不一樣，這也是近年來發展出「個人化精準醫療」的概念。不過，以癌症免疫治療的角度，雖然抗PD-L1抗體治療也是標靶藥物的一種，但其成效卻建立在「腫瘤微環境整體觀」的基礎上。

所以，未來要以組合療法取代單獨治療的策略，來思考癌症治療與控制。若能同時使用針對兩種以上不同環境抗性的療法，而非某一目標治療，避免某種獨大的腫瘤微環境和演化選擇壓力，就能降低演變成復發、轉移或甚至難以控制局面的風險。另外，維持優質腫瘤微環境的組合療法，一方面能讓微環境內的免疫細胞發揮抑制癌症的功能，另一方面也能避免腫瘤細胞演化出能騙過免疫細胞監控的秘密武器，增加癌症免疫治療的反應率；最後，癌組織內部和免疫細胞活性之間錯綜複雜的關係，便可作為未來癌症免疫治療策略的重要目標！

參考文獻：

[1] Lu, Yuting, et al. "Gut microbiota influence immunotherapy responses: mechanisms and therapeutic strategies." Journal of Hematology & Oncology 15.1 (2022): 1-20.

[2] Gopalakrishnan, Vancheswaran, et al. "Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients." Science 359.6371 (2018): 97-103.

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