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議題背景：

百健（Biogen）藥廠與與日本衛采（Eisai）藥廠合作開發了新阿茲海默症藥物「Lecanemab」。藥廠發布的新聞稿提到第三期臨床試驗結果，相較於安慰劑，使用Lecanemab治療 18 個月時，CDR-SB量表（global cognitive and functional scale）中認知下降的程度減少了27%。目前還未公開相關報告和數據。

究竟為什麼這支藥物Lecanemab此次可以獲得重大關注？與先前阿茲海默症藥物相比有何不同？而且，每隔一陣子就會有新的阿茲海默症藥物研發、臨床試驗結果良好的消息，都讓阿茲海默症病患和家屬引頸盼望，但有時候這些藥物不一定會成功上市或是能夠實際使用，或是實際效果不如預期。

我們該如何看待這些持續更新的阿茲海默藥物研究與資訊，又需要哪些科學研究的證據、臨床試驗數據和報告，才能夠表示阿茲海默症藥物在臨床上可減緩認知能力下降呢？台灣科技媒體中心邀請阿茲海默症研究專家提供觀點。

相關資料：

1. 2022年9月27日，百健新聞稿：Lecanemab confirmatory phase 3 clarity ad study met primary endpoint, showing highly statistically significant reduction of clinical decline in large global clinical study of 1,795 participants with early alzheimer’s disease
2. 2022年9月28日，衛采新聞稿：Lecanemab confirmatory phase 3 clarity ad study met primary endpoint, showing highly statistically significant reduction of clinical decline in large global clinical study of 1,795 participants with early alzheimer’s disease
3. Lecanemab藥物資料：https://www.alzforum.org/therapeutics/lecanemab

專家怎麼說？

2022年09月30日
陽明交通大學腦科學研究所副教授鄭菡若 

阿茲海默症是一種大腦神經退化而導致失智的疾病，而乙型類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）在腦中的堆積，被認為是致病的主因之一。Lecanemab是一種高專一性的抗體藥物，對短原纖維狀結構的類澱粉蛋白（protofibril Aβ）有高親和力，在細胞與動物試驗中發現有優良的神經保護性、Aβ結合力與Aβ清除能力[1][2]。此抗體原先被授權給衛采（Eisai）研發，2014年3月宣布與百健（Biogen）合作共同開發Lecanemab。

雖然Lecanemab的二期試驗中，12個月的用藥試驗未達標[3]，但9/27衛采發布新聞稿宣布在臨床三期實驗中，Lecanemab治療18個月後在主要與次要指標皆達成，詳細數據與分析將發表於今年11/29的Clinical Trials on Alzheimer’s disease （CTAD）大會。目前已知副作用包含腦水腫與腦出血[4]。

本次臨床試驗中[5]，主要試驗指標為臨床失智評估量表總分（Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes, CDR-SB），以0-18分評估患者記憶、定向力、判斷及解決問題、社區事務、家居和嗜好、個人護理等六項指標[6]。次要試驗指標包括類澱粉蛋白正子造影、生化檢測值與患者認知或日常活動評分。但是詳細數據、臨床實驗設計分析方式與受試者的條件（APOE4基因型、年紀、性別比、其他共病與用藥等），都尚未公布。要等完整學術論文發表，才有辦法知道其結果的意義。

藥物研究要經過很多過程，從先期的細胞到動物實驗，再進入臨床試驗一二三期，每個階段有好的成果都會有新聞稿或學術論文發表，但並不表示下一階段一定會成功。最後還要經過各國法規單位的專家會議審視，才能夠上市。所以看到這類新聞時，首先要了解這個消息是哪階段的研究成果，以及是廠商新聞稿或是有經過同儕審查的學術論文。以這次Lecanemab的新聞來說，目前看到只有廠商所發新聞稿中臨床三期實驗的成果摘要，11/29才會在會議公布主要結果，詳細數據與實驗資料要等到學術論文發表後才能知道，目前時間未定。

去年美國通過另一個針對Aβ的抗體藥物aducanumab，在臨床試驗及FDA核可的過程都有爭議 （參考：「2021年是阿茲海默症藥物研究的關鍵時間點」之專家意見），導致有參與審查的專家辭職，臨床上有醫生拒絕使用。加上今年七月在美國明尼蘇達大學Sylvain Lesné 疑似造假的新聞（參考：一篇疑造假的論文會毀了阿茲海默症的研究嗎？），以致許多人對於針對Aβ的治療方向提出質疑。Lecanemab 是第二個針對Aβ的免疫治療藥物，若能普遍治療阿茲海默症患著，對於後續很多針對Aβ開發的藥物是很重要的指標。

2022年09月30日
中央研究院細胞與個體生物學研究所研究員 廖永豐

1. 為什麼這支藥物Lecanemab此次可以獲得重大關注？與先前阿茲海默症藥物相比，它的突破是什麼？

主要的理由應該是這支類澱粉蛋白的抗體藥，是首次有一個阿茲海默症藥物在每個臨床試驗的階段都能達到預期療效的指標，而且參與這第三期「Clarity」臨床試驗的受測者也有1795位，顯示這次試驗結果的成功是具有代表性的。

同時Lecanemab的療效也再次證明，類澱粉蛋白在阿茲海默症的致病機轉上，的確扮演一個關鍵的角色。而與先前許可的阿茲海默症抗體藥Aducanumab相比，Lecanemab對受測者產生副作用的比率也明顯減少，代表未來真的通過FDA審核上市後，病人團體及主治醫師們對Lecanemab的接受度也會較高，更有機會對阿茲海默症的治療及預防產生具體的影響，這應該是Lecanemab最大的突破。

2. 每隔一陣子就會有新的阿茲海默症藥物研發、臨床試驗結果良好的消息，都讓阿茲海默症病患和家屬引頸盼望，但有時候這些藥物不一定會成功上市或是能夠實際使用，或是實際效果不如預期。我們該如何看待這些持續更新的阿茲海默藥物研究與資訊？

我們當然都希望每個藥物研發在臨床測試時都能有明顯療效。就以目前還在臨床測試階段的阿茲海默症新藥有超過120種，每種藥物的療效各有不同機轉，測試結果可以代表個別的藥物的作用機轉在阿茲海默症的病理反應中，扮演的重要性各有不同。

若是某個新藥研發在測試階段的效果不如預期，我們也不必太失望，建議持續關注相關藥物研發的進展，只要生醫學界及生技藥廠業界持續投注於阿茲海默症的藥物研發，我們應該有信心遲早會有突破性的進展。若是家中有長輩患有阿茲海默症，也可以適時與家庭醫師討論，正面看待阿茲海默症的藥物研發進展。一般民眾也應該盡量從具生藥研發專業的專家處收集資訊，避免被非專業的媒體報導誤導。生物科技與日俱進，目前阿茲海默症藥物研發的困境，終會有突破的一天。

3. 需要哪些科學研究的證據（或是應該要有哪些臨床試驗數據和報告），才能夠表示阿茲海默症藥物在臨床上可減緩認知能力下降？

這次百健（Biogen）和衛采（Eisai）兩家藥廠新聞稿中，提到這次Lecanemab療效第一線認知功能是用CDR-SB的量表測試得到的臨床數據，其他相關的第二線認知功能測試結果會在2022年底的阿茲海默症臨床試驗國際研討會（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease）發表。到時將會有臨床試驗數據是從不同的認知功能測試量表收集到的結果。只要這些認知功能測試量表收集到的臨床試驗數據越有再現性，就越表示Lecanemab的確可以減緩認知功能下降。

未來的阿茲海默症新藥在臨床測試時，應該也可以遵循同樣的原則，盡可能以多種認知功能測試量表的臨床試驗數據，搭配類澱粉蛋白（Aβ）及Tau蛋白的PET影像分析數據相互佐證，只要能有效降低腦中Aβ及Tau蛋白的沉積，並能在多重認知功能測試量表的臨床試驗數據中，顯示認知功能的退化有被抑制住甚至可以恢復的話，應該就可認定是一個有療效的阿茲海默症新藥。

2022年09月30日
中央研究院基因體研究中心研究員 陳韻如

1. 為什麼這支藥物Lecanemab此次可以獲得重大關注？與先前阿茲海默症藥物相比，它的突破是什麼？

Lecanemab 是一株針對阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）中的病理蛋白，乙型類澱粉蛋白（amyloid-beta, Aβ）形成的原型纖維（protofibrils）堆積物的抗體。這株抗體是日本衛采（Eisai）藥廠與百健（Biogen）藥廠合作開發的，與先前FDA核准的百健aducanumab抗體不同。Aβ的特性是從蛋白質單體，漸進集合成有毒的多倍體堆積下來，而最後沉積在腦中形成老年斑塊（senile plaques）。雖然老年斑塊找到的大多是不可溶解的成熟纖維（mature fibrils），科學家有許多實驗證據顯示形成成熟纖維之前的多倍體（或稱寡聚體，oligomer）和原型纖維才是真的有毒物質。

但因為堆積過程中形成眾多不同型態的堆積物，至今科學家並沒有辦法將確切具代表性的寡聚體或是原型纖維結構解出，因此即便aducanumab也是一株針對Aβ oligomer和Aβ可溶性堆積物的抗體，Lecanemab 和aducanumab還有抗體自身序列的不同，以及所辨認的抗原種類可能的不同，而導致臨床試驗效能上的差異。

Lecanemab 的成果雖然還未公布數據，它已儼然成為神經退化疾病的重大歷史性突破。它首次在臨床試驗顯著的延緩AD的認知功能下降，更是重磅告示世人，Aβ可溶性堆積物是真切的病因。這對不斷接受挑戰甚至嘲諷的Aβ研究者來說無異是一場勝戰。再者，除了AD外，其他幾乎所有的神經退化疾病，如帕金森氏症，漸凍人，額顳葉失智症、亨廷頓氏症等都有它的蛋白質堆積物。這項成果無宜為其他的神經退化疾病也注入了一股強心針。期許此次的勝利能帶動其他針對神經退化疾病蛋白質堆積物的抗體藥物研發。

2. 每隔一陣子就會有新的阿茲海默症藥物研發、臨床試驗結果良好的消息，都讓阿茲海默症病患和家屬引頸盼望，但有時候這些藥物不一定會成功上市或是能夠實際使用，或是實際效果不如預期。我們該如何看待這些持續更新的阿茲海默藥物研究與資訊？

人類的生老病死是一個自然的法則，至今人類仍在很多情況下無法逆轉上天的安排。然而，科學研發的帶動確切根除的一些疾病，或是延長了人類的壽命及緩和人類疾病的進程。對於藥物研發，大家應該要抱持著唐吉軻德的精神，不斷地去衝撞。因為不去研究就不會有任何機會，但是研究就算是失敗，走過的過程可以留下印記，讓接替者去思考問題而改善。成功從來都不是一條直線，一直都是Z字型的道路甚至走到死路，卻都留下可能發芽壯大的支線。所以請社會大眾支持並參與科學研發，人類與世界才能持續的進步。

3. 需要哪些科學研究的證據（或是應該要有哪些臨床試驗數據和報告），才能夠表示阿茲海默症藥物在臨床上可減緩認知能力下降？

由於科學家所做的是提出假說和可能的解決辦法，科學家雖然可以使用病人的檢體或是過世後的腦組織來支持假說，但研究不可能直接在病人身上進行，所以還是得靠臨床試驗來證明藥物是否真的可以減緩認知能力下降。

藥物經核准能使用表示其安全性及效果具顯著的統計意義，但實際效果也還需要觀測用藥後病人臨床量表及實際生活來得知，藥效也是會有個人化差異。但是藥物一旦經過核准，對阿茲海默症病人便是一大福音，日後也將會有用藥報告出現，而持續改進用藥流程。

2022年09月30日
國家衛生研究院神經及精神醫學研究中心研究員 謝奉勳

醫療市場上至今仍全然缺乏治療藥物可以延緩或反轉阿茲海默症的惡化。一旦有突破性的研究發展，當然會馬上吸引媒體的目光。雖然去年七月由美國百健（Biogen）與日本衛采（Eisai）兩家藥廠共同推出全球唯一獲得美國食品藥物管理局核准的抗體藥Aduhelm，其宣稱的療效依然持續備受多方的挑戰，極高的抗體藥費用是否能獲得相稱的醫療益處的質疑，更讓Aduhelm的銷售成績雪上加霜。因此，對於任何可能的好消息，自然都會讓人引頸期盼。

從二十多年來各種臨床實證的角度而言，可以明顯降低阿茲海默症大腦病理的治療手段，以使用抗體藥的策略較為出色。但抗體藥常伴隨的嚴重副作用以及無法顯著改善認知功能的結果，幾乎是導致臨床試驗功虧一簣的主因。Lecanemab是從小鼠抗體（mAb158）經由人源化技術發展出來的抗體藥，與他們另款發展的人類抗體藥Aduhelm同屬抗乙型類澱粉蛋白（anti-Abeta）抗體藥，但有著不同的抗體特性。Lecanemab於2012年就以BAN2401的名稱進入臨床二期人體試驗。

近日來，該研究團隊聲稱Lecanemab改善認知功能的作用達到統計意義，副作用亦在可控範圍內。但其治療效果與Aduhelm的差距是否能滿足大部分專家的要求，還有待他們公布詳細的研究數據。屆時將有許多深入的評論。目前我們還是以審慎樂觀的態度看待這項訊息。

由於科學家對阿茲海默症這類神經退化疾病的理解仍然有限，其治療藥物的開發絕對是非常困難的一項工作。而臨床試驗藥物必須符合食品藥物管理局的指引所嚴格規範的幾項主要與次要臨床試驗評估指標（primary and secondary endpoints），專業團隊還必須跟據整體實驗設計與所有數據​進行成果的判讀，才能證明療效。若單從幾項數字的差異，就下結論，常常會誤解實際的意涵。對社會大眾而言，在起起浮浮的成果報導中學習阿茲海默症是如何發生、如何影響老化社會的生活以及如何積極準備與應對該疾病的衝擊，才是更當重視的課題。

去年2021年6月8日，美國食品藥物管理局（FDA）6月7日核准aducanumab（未來可能販售的藥名為Aduhelm）成為阿茲海默症新藥，相關資料以及上述三位專家解析aducanumab的觀點請參考「2021年是阿茲海默症藥物研究的關鍵時間點」之專家意見。

註釋與參考文獻：

[1] Sollvander, S. et al. The Abeta protofibril selective antibody mAb158 prevents accumulation of Abeta in astrocytes and rescues neurons from Abeta-induced cell death. J Neuroinflammation 15, 98, doi:10.1186/s12974-018-1134-4 (2018).

[2] Tucker, S. et al. The murine version of BAN2401 (mAb158) selectively reduces amyloid-beta protofibrils in brain and cerebrospinal fluid of tg-ArcSwe mice. J Alzheimers Dis 43, 575-588, doi:10.3233/JAD-140741 (2015).

[3] Swanson, C. J. et al. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer's disease with lecanemab, an anti-Abeta protofibril antibody. Alzheimers Res Ther 13, 80, doi:10.1186/s13195-021-00813-8 (2021).

[4] Budd Haeberlein, S. et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis 9, 197-210, doi:10.14283/jpad.2022.30 (2022).

[5] A Study to Confirm Safety and Efficacy of Lecanemab in Participants With Early Alzheimer's Disease (Clarity AD)

[6] O'Bryant, S. E. et al. Staging dementia using Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes scores: a Texas Alzheimer's research consortium study. Arch Neurol 65, 1091-1095, doi:10.1001/archneur.65.8.1091 (2008).