議題背景：

今（2022）年11月15日，生命科學與生物醫學期刊《eLife》最新刊登了國立陽明交通大學生命科學院連正章院長研究團隊與台北榮民總醫院合作發表的研究。該研究結果顯示杏仁核中央感受傷害的神經元，會驅使肌纖維疼痛與共病行為相關情感的慢性化。

連正章研究團隊使用小鼠，注射中性或酸性的食鹽水至小鼠的後腿肌肉（腓腸肌）作為引發慢性疼痛觀察的模型，測量小鼠對觸覺或刺痛的反應是否更敏感，再以強迫游泳實驗、社交行為實驗等，觀察小鼠焦慮、憂鬱的負面情緒症狀。

研究也以電生理實驗記錄神經的活性和電位，觀察到在慢性疼痛的階段，一種特定的神經元（表達生長抑素的杏仁核中央神經元，CeA-SST），突觸電壓和神經活性都增加了。而且不論是用化學基因方法，或是使用治療纖維肌痛症的藥物普瑞巴林pregabalin（PGB），都可以抑制神經元從腦幹傳遞受傷的訊息至CeA-SST，因此可減輕慢性疼痛與焦慮、抑鬱的症狀。

台灣科技媒體中心特邀本研究團隊，以及四位研究慢性疼痛的專家短評此研究重要性與可能應用。

研究原文：

研究團隊怎麼說？

2022年11月09日
國立陽明交通大學生命科學院院長／特聘教授 連正章

1. 這份研究為什麼重要？

疼痛研究領域長期存在的難題之一是為什麼慢性疼痛的病人經常導致負面情緒。杏仁核中央區是整合感覺輸入和情感的樞紐，被認為與慢性疼痛和其情緒相關症狀的發展有關。本研究發現了杏仁核中央區域負責調控慢性疼痛和負面情緒關聯性的關鍵機制，透過先進的神經科學方法，證實了杏仁核中央區內的某一特定類型細胞的活性不正常上升，導致了小鼠疼痛與負面情緒的行為。

在本期《eLife》中，我們發現在有慢性肌痛症小鼠比較怕痛且較容易發展焦慮、沮喪以及社交障礙等負面情緒。我們也發現在慢性疼痛的階段，杏仁核中央區內特定神經細胞的活性上升並接收到較高的活化訊息，這些神經元被認為是導致中樞神經訊息更敏感的神經元。我們證明了在疼痛早期，對小鼠的杏仁核中央區局部給予治療慢性肌痛症的臨床用藥或利用化學遺傳學方法抑制這些神經元，可以防止疼痛的慢性化。而在慢性疼痛狀態下，給予適當的藥物治療或是抑制敏感化的神經元，不僅可以緩解小鼠的疼痛更可以有效改善牠們的焦慮、抑鬱等負面情緒。我們的研究不僅解釋了慢性疼痛與負面情緒交織在一起的原因，也提高了針對杏仁核中央區特定神經元進行治療以防止中樞神經對疼痛過度敏感的可能性。期望此一研究結果對於慢性疼痛及負面情緒等共病症的診斷以及治療有實質的幫助。

2. 研究有哪些推論上的限制？小鼠研究推論到人類的落差有哪些？

常見用於研究慢性疼痛的動物模式有很多，包括本研究所使用到的慢性肌痛症小鼠模型。與急性疼痛不同，慢性疼痛缺乏與疼痛相關的明確面部表情、行為或生理反應。對於慢性疼痛患者，疼痛的主觀感覺和對焦慮及抑鬱等負面情緒的抱怨是重要的診斷標準。然而，在基礎研究上，我們研究的限制是我們只能分析疼痛刺激反應和動物行為，來衡量小鼠的疼痛和情緒變化，缺乏與疼痛相關的明確面部表情、行為或生理反應。這類的分析與臨床診斷上還是有一定的落差，動物研究不能完全概括慢性疼痛患者的臨床表現。

雖然小鼠與人類有著一定的親緣相似度且大腦結構很大程度上相似，但是此兩個物種的神經迴路及聯結仍然存在一些差異。慢性疼痛患者是否存在相同的神經機制或病理生理學仍待進一步的研究。此外，在人類中使用化學遺傳學和光遺傳學等先進技術，仍有技術上與倫理上的侷限。因此，未來如何在慢性疼痛患者中調節特定類型的神經元仍然是臨床治療中的一大挑戰。

3. 這份研究如何幫助我們理解感受慢性疼痛之後會產生的行為？

慢性疼痛患者除了身體上的疼痛，往往也承受著負面情緒的折磨，如焦慮和抑鬱。我們的研究揭示了慢性疼痛和負面情緒的神經迴路有所重疊，提供了慢性疼痛和情緒問題之間的聯繫。此外，我們亦證明了在慢性疼痛狀態下，抑制此迴路內敏感化的神經元，可以有效緩解小鼠的慢性疼痛和情緒症狀。基於這些相關的研究，相信可以提升大眾對慢性疼痛的認識，瞭解病人除了疼痛外，也飽受焦慮與憂鬱的苦，將有助於患者更多心理層面的支持。

4. 這份研究可以如何幫助治療慢性疼痛、減緩疼痛產生的負面情緒，以及後續研究發展呢？

目前治療慢性疼痛疾病的選擇有限，這是因為對其生理病理學缺乏瞭解。通過結合各種先進的神經科學方法，我們的研究結果有助於描繪讓疼痛慢性化的神經迴路。我們也認為，調控特定神經傳導和細胞活性改變等大腦特徵，可以有助發展以神經迴路機制為基礎的治療策略。我們的研究結果將有助優化慢性疼痛的診斷，以及為預後治療鋪路，期許未來發展出能專一性調控單一腦區內細胞活性的工具並運用至臨床上。

其他專家怎麼說？

【陳建璋】【劉鈺亭】【蕭富仁】【孫維欣】

2022年10月31日
中央研究院生物醫學科學研究所研究員 陳建璋

1. 這份研究為什麼重要？

國際疼痛研究協會（IASP）於2020修訂了疼痛的定義為「與實際或潛在的可能性組織損傷或與其相似之不愉快感受與情感體驗」，這項修正希望在臨床上的治療更能貼近病人，了解是否有實際的患處或是心理情感相關的問題，此研究正是同時涵蓋這兩個層面。

大腦中的杏仁核就是同時與恐懼、焦慮、沮喪及疼痛等的整合和調控有關。普瑞巴林pregabalin（PGB）是臨床上用來治療慢性疼痛及焦慮的常見藥物，此研究發現，普瑞巴林可以透過抑制杏仁核中表現生長抑素的細胞（CeA-SST），減緩酸所引起的慢性疼痛以及降低老鼠焦慮沮喪行為，另外此篇研究也發現，在慢性疼痛發展的早期治療效果會比晚期好。

2. 研究有哪些推論上的限制？小鼠研究推論到人類的落差有哪些？我們應該如何看待此研究在小鼠身上觀察到的現象？

杏仁核這個腦區中，多種細胞之間的正、反向調控非常複雜。雖然科學家目前用小鼠來研究疼痛，大概可以分出有一群神經細胞和疼痛有關，但是不同的團隊使用相同的方法，看到神經細胞受到刺激後的疼痛、止痛結果都不太一樣。這些不一樣的結果，表示這些細胞的功能區分可能更細，並不是同一群細胞被活化後都會造成同樣的效果。

例如之前有兩篇研究看到的結果[1][2]，與本篇研究不同。先前研究發現活化CeA-SST細胞可以止痛或誘發焦慮的行為，但本篇研究結果是觀察到抑制CeA-SST細胞，可止痛或誘發焦慮的行為。

雖然人類的神經細胞應該也可以大概分成與痛有關，和非疼痛相關的類群，但是還無法直接區分為止痛和引起疼痛的兩群，也很難判斷活化或抑制人類杏仁核腦區的細胞是否會和小鼠有相同的止痛或減緩焦慮效果，還需要後續的研究。

3. 這份研究如何幫助我們理解感受慢性疼痛之後會產生的行為？

臨床上長期的慢性疼痛常引起睡眠品質不良、沮喪、焦慮、煩躁等行為，有些慢性疼痛小鼠中也能發現這些行為。這篇研究使用了高架十字迷宮、強迫游泳實驗、老鼠社交行為、埋彈珠等觀察行為的方法，來了解動物的焦慮、社交及絕望行為，相信透過不同的行為分析能更貼近了解老鼠行為及連貫到人類的行為。

4. 這份研究可以如何幫助治療慢性疼痛、減緩疼痛產生的負面情緒，以及後續研究發展呢？

此研究發現，杏仁核參與了調節疼痛及疼痛產生的負面情緒，除了杏仁核之外，其他不同的腦區（例如「前下視丘室旁核」）都也被發現參與了類似的調控。但在臨床上實際去調控這些腦區是有困難的，因此更多研究需要去了解如何有效的透過非侵入性的方式如針灸、經皮神經電刺激、冥想或運動等不同方式來調控這些腦區，達到止痛及降低焦慮等負面情緒的效果。

2022年11月06日
長榮大學醫藥科學產業學系助理教授 劉鈺亭

1. 這份研究為什麼重要？

慢性疼痛長期會造成負面情緒，如焦慮、憂鬱等共病症，但造成的原因與機轉尚不清楚。此研究利用慢性疼痛的小鼠，發現杏仁核中央神經元的突觸電壓及神經活性都增加，會促使慢性疼痛小鼠對疼痛過度敏感，以及焦慮、憂鬱等行為更加顯著，造成疼痛與負面情緒的惡性循環。此研究證實杏仁核中央神經元與小鼠慢性疼痛及相關負面情緒有相關，未來可以應用於理解慢性肌肉疼痛如纖維肌痛症等疾病的機轉，對慢性疼痛治療方向有很大的貢獻。

2. 研究有哪些推論上的限制？小鼠研究推論到人類的落差有哪些？我們應該如何看待此研究在小鼠身上觀察到的現象？

人類的慢性肌肉疼痛如纖維肌痛症，研究數據以女性比例較多，但此研究以小鼠進行實驗，因此是否與人類行為相同，以及性別是否會影響小鼠的焦慮、憂鬱等症狀，還需進一步研究。

本篇研究發現在小鼠身上，若使用臨床治療纖維肌痛症的藥物普瑞巴林pregabalin，可以抑制神經元從腦幹傳遞受傷的訊息至杏仁核中央神經元，間接可減輕慢性疼痛與焦慮、憂鬱行為，也可同時緩解共病行為，但還無法直接推論人類身上的結果。

3. 這份研究如何幫助我們理解感受慢性疼痛之後會產生的行為？

此研究利用觸覺測試（Von Frey Filaments）來評估小鼠觸覺或痛覺敏感反應。研究利用五種行為模式測量小鼠焦慮、憂鬱相關的行為，例如運用高架十字迷宮（Elevated plus-maze test, EPM）、明暗箱實驗（Light-dark box test）評估焦慮相關的行為，以及運用埋珠試驗（Marble burying test）及社交行為試驗（Sociability test）評估自閉症行為，加上強迫游泳測試（Forced swim test）觀察小鼠的憂鬱行為。

研究發現對慢性痛覺敏感，會促使焦慮、憂鬱相關的共病行為，這些研究結果可以幫助我們理解慢性疼痛可能會造成憂鬱、焦慮等症狀，而且這些對疼痛過度敏感或負面情緒，可能與杏仁核長期過度活化密切相關。

4. 這份研究可以如何幫助治療慢性疼痛、減緩疼痛產生的負面情緒，以及後續研究發展呢？

雖然此研究發現慢性肌肉疼痛的小鼠，杏仁核中央神經元活性會增加，使用臨床治療纖維肌痛症的藥物普瑞巴林pregabalin可緩解疼痛及其相關負面情緒，但臨床治療纖維肌痛症效果仍有限。

杏仁核為情緒中樞，研究發現杏仁核是可能影響小鼠慢性疼痛的腦區，可以作為未來治療此類疾病的方針。

2022年11月07日
國立成功大學心理系特聘教授 蕭富仁

1. 這份研究為什麼重要？

肌纖維痛（fibromyalgia）是一種尚未完全了解的疾病，患者會出現多處肌肉或關節端疼痛，以至於無法行動甚至工作。且這項疾病多出現於女性患者，因此這項疾病又俗稱為「公主病」。

疼痛可以簡單分為周邊型疼痛與中樞型疼痛，因無法確切看到肌纖維痛於特定的周邊組織疼痛或發炎效應，因此大家相信它屬於中樞型疼痛。多數中樞型疼痛的治療與機轉都有待進一步研究，且多數會伴隨著精神上的困擾，例如焦慮、憂鬱。

本研究使用長期肌肉痠痛的小鼠模擬人類的肌纖維痛疾病，探討大腦中杏仁核（amygdala）中特定抑制性特質的神經細胞，產生的過度興奮反應（sensitization）。研究使用治療肌纖維痛的臨床藥物普瑞巴林（pregabalin），發現杏仁核的特定抑制型神經細胞活性改變，會造成長期肌肉疼痛產生的痛覺和負向情緒。

2. 研究有哪些推論上的限制？小鼠研究推論到人類的落差有哪些？我們應該如何看待此研究在小鼠身上觀察到的現象？

此研究雖是使用小鼠，但我們研究團隊的大鼠研究上[3][4]也看到相關的研究結果，因此本研究推論到人類的應用性很高，相信此研究成果應可幫助未來治療或預防特定的慢性疼痛。

3. 這份研究如何幫助我們理解感受慢性疼痛之後會產生的行為？

本研究讓我們知道疼痛時，特定的神經細胞會產生過度興奮反應，這樣的神經反應在學習與記憶行為中也經常出現。大家可以想像疼痛引發的神經細胞過度興奮反應，是一種保護生物體避免嚴重受傷的措施，當這樣的反應持續發生，表示產生長期疼痛的大腦神經細胞是異常狀態，在某些腦區（杏仁核）神經細胞出現異常下，將產生長期疼痛與負面情緒。

4. 這份研究可以如何幫助治療慢性疼痛、減緩疼痛產生的負面情緒，以及後續研究發展呢？

此研究探討臨床藥物普瑞巴林（pregabalin）減緩疼痛產生的負面情緒時，大腦杏仁核神經網路的運作，此研究可以提供治療藥物的可能機轉。未來可以透過此慢性疼痛的小鼠，研究發病前的機轉與預防性的醫療措施。

2022年11月10日
國立陽明交通大學生命科學系暨基因體科學研究所教授 孫維欣

1. 這份研究為什麼重要？

慢性疼痛的病人常伴隨有憂鬱、焦慮等情緒感覺。這些情感常影響臨床的止痛治療，但與慢性疼痛有關的負面情緒何時產生以及如何調控，都還不清楚。由於治療憂鬱症的藥物（例如選擇性血清素再攝取抑制劑「SSRI」）治療慢性疼痛有關憂鬱症狀的成效不佳，因此在臨床上，如何止痛及阻斷與疼痛相關的負面情感發展，亦為相當重要的一環。

此篇研究主要是，藉由二次注射酸至肌肉，引發慢性肌肉疼痛的方式，模擬慢性纖維肌痛症，來探討纖維肌痛有關情感的作用機制。作者發現，給予特定腦區「杏仁核」的神經元臨床止痛藥物pregabalin（PGB），可以抑制疼痛行為。重要的是，在慢性疼痛發展前就給予PGB，可以完全阻斷慢性疼痛；慢性疼痛產生後再給予PGB則只有短暫止痛效果，但本研究用的這兩種方式，皆可以有效降低慢性疼痛的負面情感產生。

作者也發現，與慢性疼痛發展相關的兩類型杏仁核神經元中，只有其中一類會表現生長抑制素（SST）的神經元，與慢性疼痛的負面情感相關。本篇研究的重要發現是，在杏仁核給予PGB抑制杏仁核中SST神經元活性，可以同時降低疼痛與疼痛相關負面情緒。

2. 研究有哪些推論上的限制？小鼠研究推論到人類的落差有哪些？我們應該如何看待此研究在小鼠身上觀察到的現象？

本篇研究注射二次酸至肌肉引發疼痛的模式並非完全模擬纖維肌痛症，因此尚不清楚此模式產生慢性疼痛與情感的中樞神經調控機制、發展時程，是否與纖維肌痛症相同，需要進一步使用其他纖維肌痛的動物來研究與驗證，方可將研究結果應用於纖維肌痛症治療上。另外，並非所有纖維肌痛症病人皆有和慢性疼痛相關的負面情感，這較難由動物研究中得知，必須配合臨床研究。

作者發現降低表現杏仁核其中一類神經元的活性，可以降低疼痛與相關負面情緒。但先前其他利用不同疼痛模式的研究，則有相反的結果。因此，在臨床應用上必須更深入研究和釐清，方可依慢性疼痛類型的差異，進行不同應用，並非單純降低或提升杏仁核神經元的活性。

除此之外，給藥至腦區杏仁核的時間點不同，止痛時間長短亦有差別，但在此篇研究中並未提及是否也會影響負面情感的時間長短，值得未來進一步深究。

3. 這份研究如何幫助我們理解感受慢性疼痛之後會產生的行為？

傷害性的訊息由周邊神經透過脊髓傳入大腦皮質，產生痛覺，同時訊息也會傳入大腦杏仁核，杏仁核神經元整合情緒感受及疼痛訊息，形成疼痛情感相關的行為及記憶。然而當周邊神經的疼痛訊息持續或改變時，杏仁核神經元的調控也會產生變化，而產生疼痛相關的負面情感。此研究顯示了調控杏仁核神經元的活性，可以止痛及調整疼痛情感相關行為。

4. 這份研究可以如何幫助治療慢性疼痛、減緩疼痛產生的負面情緒，以及後續研究發展呢？

此篇研究提供對腦區杏仁核給予藥物來治療慢性疼痛的可能方式，有助於了解給藥時間點如何影響止痛時間長短，以及減緩慢性疼痛相關負面情感的產生。

後續研究值得深入探討在相同給藥時間點以口服或其他方式給藥，是否也會同樣對疼痛與相關負面情緒有影響，以及其作用機轉。大腦杏仁核如何調控不同類型的慢性疼痛亦是需要釐清的重點之一。

參考文獻：

[1]Wilson, Torri D., et al. "Dual and opposing functions of the central amygdala in the modulation of pain." Cell reports 29.2 (2019): 332-346.

[2]Chen, Wei-Hsin, Cheng-Chang Lien, and Chien-Chang Chen. "Neuronal basis for pain-like and anxiety-like behaviors in the central nucleus of the amygdala." Pain 163.3 (2022): e463-e475.

[3] Liu, Y. T., Shao, Y. W., Yen, C. T., & Shaw, F. Z. (2014). Acid-induced hyperalgesia and anxio-depressive comorbidity in rats. Physiology & behavior, 131, 105-110.

[4] Liu, Y. T., Chen, S. D., Chuang, Y. C., & Shaw, F. Z. (2017). Pregabalin, duloxetine, and diazepam selectively modulate acid-induced hyperalgesia and anxio-depressive comorbidity in rats. Neuropsychiatry, 7(6), 849-861.

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