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議題背景：

今（2023）年3月23日台北時間凌晨03:00，國際期刊《公共科學圖書館》（PLOS ONE）發表一篇由牛津大學托比瓦拉（Anya Topiwala）等人作的研究〈Telomere length and brain imaging phenotypes in UK Biobank〉，結果觀察到大腦MRI影像的一些神經退化疾病的特徵，與端粒長度有關，包含大腦整體與皮質的灰質體積較大、基底神經節中鐵的沉積較低、感覺皮質中灰、白質的對比度較低等。

此研究分析英國Biobank資料庫中40至69歲人的大腦MRI影像特徵（IDPs），包含全腦和腦脊髓液的體積、白質與灰質的比例等，並且收集這些人的DNA樣本，以DNA中單一個基因重複的次數作為端粒的數量。研究再綜合臨床認知功能的測驗，以及演算法推估神經退化性疾病如阿茲海默症、帕金森氏症的連結。

作者提到這是目前規模最大且系統性的研究，運用數位醫療的紀錄資料，探討白血球端粒長度（leucocyte telomere length）、大腦結構、功能、臨床特徵之間的關聯。此研究結果可以幫助未來研究加速細胞的衰老是否可能會造成神經退化性的疾病，進而探討失智症發病率與端粒長度的關係。

台灣研究端粒的兩位專家解析，這類主題研究可幫助開啟未來的端粒與老化研究方向，但還無法得知端粒的長度是否影響大腦容積，並不能直接推論因果關係。專家提醒，就算端粒縮短與腦病變有因果關係，目前增長端粒的科技並不存在，因此無法用這方法來延緩腦部老化，但端粒測量或許能協助預測未來腦病變的風險。

研究原文：

• Topiwala A, Nichols TE, Williams LZJ, Robinson EC, Alfaro-Almagro F, Taschler B, et al. (2023) Telomere length and brain imagingphenotypes in UK Biobank. PLoS ONE 18(3): e0282363. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0282363

專家怎麼說？

【朱雪萍】【劉家軒】

2023年03月19日
國立台灣大學分子與細胞生物學研究所助理教授 朱雪萍

1. 這份研究為什麼重要？

這篇研究首次採用了40~69歲、共三萬多人的大腦影像分析資料，與白血球端粒的長度做關聯性的分析，發現端粒（Telomere）[註ㄧ]的長度與大腦的容積成正相關。早期的研究大多使用較少的數據，且是分析已有神經退化性疾病（如阿茲罕默症）的人與正常的人來做比較，這個研究是招募一般正常人（僅有少數已有失智的症狀）來做磁共振造影（MRI），使用更大量取樣，與分析更多不同腦內的區域。雖然這個研究不是第一次發現白血球端粒的長度與大腦的容積有相關性，但是是目前使用最大量的研究數據，可信度與廣度更高。

2. 研究有哪些推論上的限制？（例如，可以推論成「測試端粒長度能預測自己是否失智、老化的風險」嗎？）

這樣的研究結果，無法得知是否是端粒的長度影響大腦容積，這是相關性的報導，並不能有直接因果關係的推論。

大腦的容積減少與老化、神經退化、失智有密切關係。大腦容積減少的成因，目前科學上認為是大腦細胞死亡與無法再增生。大腦細胞包含神經細胞與膠質細胞（Glia cells）[註二]，人類已分化的神經細胞大多無法再分裂，有其他研究也顯示在已分化的神經細胞中端粒的長度不會再縮短，但是膠質細胞中的端粒長度是會縮短的[1]，並且膠質細胞在腦中還有複製能力[2-4]。

因為細胞分裂複製與端粒長度息息相關，當細胞內缺少端粒酶（Telomerase） [註三]時，細胞複製過後，端粒長度會隨著複製次數越多而漸漸縮短，當端粒長度過短時，會誘發DNA損傷的訊號，使得細胞停止複製生長。但大腦容積減少是否跟大腦細胞中端粒長度有關，還未有實驗數據。

目前的研究，多半是測量血液中白血球端粒的長度，量測人類腦內細胞端粒長度的研究非常少，也相當的不容易取得樣品來研究，腦內細胞端粒縮短是否導致大腦的容積減少與老化、神經退化、失智，還有待科學界更直接的實驗來證明。也尚不清楚白血球端粒的長度是否能反映出大腦細胞內端粒的長度。

測試白血球端粒長度能預測自己是否失智、老化的風險？ 這個問題目前還沒有定論。

3. 這篇研究可以如何幫助我們理解人DNA的端粒和老年疾病的關係？增加端粒長度能減緩退化性神經疾病嗎？

這次PLOS ONE的Anya Topiwala等人研究，再次提供證據，來證明白血球內的端粒長度與神經組織老化的相關性。過往許多實驗數據顯示，老化與白血球內的端粒長度越短相關，身體上的器官老化也與端粒的長度有關[5, 6]。另一團隊的研究，發現缺乏端粒酶活性的老鼠有提早老化的現象，如果表現端粒酶去維持端粒的長度，可以減緩老鼠神經退化的現象[7]。雖然這個主題的研究帶給人類一個新希望，也許維持端粒長度可以減緩退化性神經疾病，但目前僅在老鼠中做實驗，畢竟老鼠與人類神經的再生能力不同，還需要更多的科學研究來驗證。

2023年03月22日

國立陽明交通大學公共衛生研究所助理教授 劉家軒

1.這份研究為什麼重要？ 

基因位在染色體上，染色體末端的DNA重複序列就是端粒。根據生物機制，細胞分裂時，染色體末端必無法被複製，因此端粒作為可被重複遺棄的片段，犧牲自己的長度來保護染色體末端其它重要的DNA。隨著年齡增長，細胞分裂次數愈多，端粒長度會愈短，因此年齡老化和端粒縮短有強烈關係。

過去研究發現端粒短與失智症有關聯，然而機制不明確，雖然小規模的腦影像研究曾發現端粒長度與總腦容量呈正向關係，但未有大型研究探討端粒長度與腦影像的特徵之關係，所以此研究利用樣本數較多的英國生物樣本庫來探索此問題。

 2. 研究有哪些推論上的限制？（例如，可以推論成「測試端粒長度能預測自己是否失智、老化的風險」嗎？）

此研究有因果關係推論的限制。由於它是橫斷研究，在同一時間蒐集參與者的不同資料，端粒與腦影像的測量值沒明確的先後順序，因此無法確定究竟是端粒長度影響腦影像特徵，還是腦影像特徵影響端粒長度。作者也未了解受試者是否有疾病同時影響端粒長度和腦影像特徵。另外，此研究不是用較精確的末端限制性片段（terminal restriction fragment，簡稱TRF）方法[8] 測量白血球端粒的長度，計算出的端粒長度可能與實際的有誤差，但TRF方法需較多DNA與人力來測端粒長度，用在大型研究的可行性較低。

由於作者未分析腦影像特徵與腦部疾病（例如失智症）的關係，因此這篇研究還無法釐清端粒長度可能影響腦部疾病的機制。

每個人出生時的端粒長度就已不同，但在此研究中，每人只在成年後參與研究時測量一次端粒長度，因此無法校正出生時遺傳的端粒長度，也還無法了解端粒縮短速度與腦影像特徵的關聯。

測量白血球端粒長度需花費抽血檢查，而用實際年齡與腦部疾病家族史等不用經測量就已知的資訊也能預測腦病變與失智症，但這項研究並未做到也尚未得知用端粒長度預測的效果是否更好。

 3.這篇研究可以如何幫助我們理解人DNA的端粒和老年疾病的關係？增加端粒數量能減緩退化性神經疾病嗎？

此研究未能釐清端粒長度與腦病變或腦部疾病的因果關係及機制，也未能了解用端粒長度來預測腦病變的效果是否明顯比用免費資訊來預測的效果更好，但它能啟發未來流行病學及生物學的研究來探討這些問題。例如透過有先後順序測量的流行病學研究，了解端粒縮短速度與腦病變之關係，以及了解是否端粒長度能明顯比綜合用實際年齡與腦部疾病家族史更能預測腦病變。總結，就算端粒縮短與腦病變有因果關係，目前增長端粒的科技並不存在，因此無法用這方法來延緩腦部老化，但端粒測量或許能協助預測未來腦病變的風險。

註釋與參考文獻：

[註ㄧ] 端粒為染色體末端的結構，以維持染色體的穩定。

[註二] 膠質細胞泛指神經組織內的非神經細胞，提供養分與維持神經細胞功能。

[註三] 端粒酶是負責延長端粒的酵素，包含蛋白質與RNA。

[1]   Tomita, K.I., et al., Changes in telomere length with aging in human neurons and glial cells revealed by quantitative fluorescence in situ hybridization analysis. Geriatr Gerontol Int, 2018. 18(10): p. 1507-1512.

[2]   Eriksson, P.S., et al., Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med, 1998. 4(11): p. 1313-7.

[3]   Palmos, A.B., et al., Telomere length and human hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology, 2020. 45(13): p. 2239-2247.

[4]   Jakel, S. and L. Dimou, Glial Cells and Their Function in the Adult Brain: A Journey through the History of Their Ablation. Front Cell Neurosci, 2017. 11: p. 24.

[5]   Daios, S., et al., Telomere Length as a Marker of Biological Aging: A Critical Review of Recent Literature. Curr Med Chem, 2022. 29(34): p. 5478-5495.

[6]   Rossiello, F., et al., Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Cell Biol, 2022. 24(2): p. 135-147.

[7]   Jaskelioff, M., et al., Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice. Nature, 2011. 469(7328): p. 102-6.

[8] Kimura, M., Stone, R., Hunt, S. et al. Measurement of telomere length by the Southern blot analysis of terminal restriction fragment lengths. Nat Protoc 5, 1596–1607 (2010). https://doi.org/10.1038/nprot.2010.124