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議題背景：

國立陽明交通大學生命科學系暨基因體科學研究所蔡亭芬特聘教授、林口長庚醫院外科部主任葉集孝、國家衛生研究院與衛生福利部國家中醫藥研究所組成的研究團隊，在去（2022）年7月24日發表於《生醫科學雜誌》（Journal of Biomedical Science）期刊的研究〈Hesperetin promotes longevity and delays aging via activation of Cisd2 in naturally aged mice〉，從小鼠實驗中發現「橙皮素」（hesperetin）可促進「Cisd2」基因的活化，達到延緩老化與延長壽命的研究。

專家們表示，與衰老有關的基因有很多種，在此研究主要是發現其中的Cisd2基因可能會被「橙皮素」所活化，此篇是基礎研究的開端，並可作為未來相關研究的發展方向。但調控老化的機制還有許多未知，從生活飲食中能攝取到橙皮素的含量，也還不足以達到延緩老化的效果。此外，對於不是透過Cisd2基因弱化引起的老化機制，橙皮素是否有所幫助也值得深入探討。

引用研究：

1. Yeh, CH., Shen, ZQ., Wang, TW. et al. Hesperetin promotes longevity and delays aging via activation of Cisd2 in naturally aged mice. J Biomed Sci 29, 53 (2022). https://doi.org/10.1186/s12929-022-00838-7

專家怎麼說？

2023年03月13日
國立臺灣大學農業化學系教授 蘇南維

1. 這份研究的重要性為何？

老化是人生必經之路，要如何保持身體健康的老化，是現代人追求長壽注重的課題之一。陽明交通大學蔡亭芬教授研究團隊於2009年發現位於人類第四號染色體中的「Cisd2」是長壽基因，可以調節哺乳動物的壽命、延緩衰老。去年發表的這份研究蔡教授團隊進一步從「神農本草經」記載的60種上品中藥材裡的找到可以特定活化Cisd2基因的關鍵成分—橙皮素（hesperetin）。橙皮素能促進Cisd2長壽基因表現並健康的延長壽命，更能恢復老化的心臟及肌肉，重拾年輕時期的生理機能，維持老年時期的健康狀態。這篇研究從天然物中首次找到Cisd2靶向活化劑，不僅證實透過小分子能活化長壽基因表現，達到抗衰老並健康長壽的效果，更有助於未來開發橙皮素相關產品，期許能實現延緩老化與延年益壽的功效。

2. 還有哪些天然物具有延緩老化及延長壽命的作用呢? 除了Cisd2基因還有其他與壽命調控相關的基因嗎？

人類的老化實際上與「自由基」息息相關。自由基是新陳代謝必然產生的產物，具有很強的反應性，會造成人體細胞中基因和蛋白質的「氧化」。細胞內的活性物質一旦氧化，就像鐵生鏽一般，會逐漸失去正常功能。因此抗老化的關鍵即是抗氧化，飲食中補充足夠的抗氧化成分來幫助引導身體內的自由基正常代謝。新鮮蔬果中含有各種維生素、多酚類植化素，實際上就是自然界賦予人類最佳抗氧化產品，例如綠茶中「兒茶素」、大豆中的「異黃酮」、葡萄中的「白藜蘆醇」、芝麻中的「芝麻木酚素」等，都是大家耳熟能詳的抗氧化成分。許多研究報告指出這些成分能夠調節衰老及長壽基因，達到延緩老化並延長壽命的作用。然而，這些功效成分在天然食物中含量都很低，而且大多數的多酚類植化素有水溶性不佳、吸收率低的問題，因此僅靠日常飲食無法攝取到有效劑量，通常難以發揮作用。

近年來，科學家發現了許多名字像是密碼般的基因：Bub1b、Cisd2、hMTH1、Klotho、Pawr、Pparg、Pten、Sirt1和Sirt6，這些基因的過度表現和剔除會造成實驗動物壽命的延長和縮短，其中僅有Cisd2和hMTH1經統計數學模型證實與延緩人口老化有關。本篇研究將焦點集中在Cisd2基因，在天然物中找到存在於柑橘裡的「橙皮素」，它能活化長壽基因能達到抗衰老並健康長壽的效果，相信這個具有標靶調控長壽基因的小分子，經過眾科學家的進一步研究，將來會成為健康老化及嚴長壽命的明日之星。

3. 民眾可以如何理解這份研究，吃柑橘類水果真的能獲得「橙皮素」嗎？會有助於延緩老化、延長壽命嗎？

橙皮素（Hesperetin）顧名思義早先在柑橘「皮」當中發現，然而在果肉甚至果皮當中，幾乎全是以橙皮苷（Hesperidin）的形式存在，橙皮苷為橙皮素帶一個雙醣（Rutinose）的化學結構，以一顆柳橙為例，橙皮苷含量約為0.75-1.5%，然而絕大部分的橙皮苷都存在於果皮當中，市售的柳橙汁其橙皮苷含量僅約0.02-0.08%。

橙皮苷經口服攝入後僅少部分會經腸道微生物作用轉換為橙皮素，橙皮素為不帶有醣基的結構本體 （Aglycone），也是在生物體中能夠發揮生理功效的活性型態。然而，橙皮苷又存在人體生物可利用率（Oral bioavailability）差的問題，口服吸收比例不到9% [1]，假設如研究中有效劑量一天491 毫克/天的橙皮素來估算，一位60 公斤的成人每天至少要喝5.5 公升的橙汁或21顆果肉，且隨柑橘品種不同甚至推估需喝超過10公升果汁或吃到上百顆柳橙都有可能。故若單靠日常飲食，很難吃到文獻提及的有效劑量，反而先攝取過多的水果糖分及熱量，造成健康負擔。並且，又因橙皮苷人體口服生物可利用率的限制，遑論達到橙皮素具備生理活性、發揮功效的劑量。

雖然橙皮素在許多文獻的生理活性效果優異，但是由於難溶於水的特性，在人體內的吸收效率不佳，實際口服使用難以發揮功效，可說是橙皮素最大的弱點。為了解決這個問題，我們實驗室開發了「磷酸酯化橙皮素」。運用獨特的後生元發酵技術，利用生物轉化成功地將橙皮苷與磷酸根結合，使橙皮素的水溶性提高到原本的10萬倍以上，並藉由磷酸酯前驅藥物（phosphate prodrug）概念，大幅提升了橙皮素在體內的吸收效率高達608%，使其發揮更好的生理活性。期許「磷酸酯化橙皮素」這樣的新素材未來能開發成藥用及營養功能性食品，應用於延長健康壽命及治療老年相關疾病，可將此份研究的概念延伸並進一步提升其有效性。

2023年03月14日
彰化基督教醫院粒線體醫學暨自由基研究院院長 魏耀揮

1. 這份研究的重要性為何？

在這一份研究中，作者使用Cisd2基因（位於第四號染色體4q22-24的區域）剔除小鼠和自然老化的小鼠來餵食橙皮素，結果顯示：在使用的劑量下，橙皮素可以透過增加粒線體功能和鈣離子調節而改善老化的指標，減少老化相關疾病的發生。先前的小鼠活體研究和活體外細胞研究已經證實，Cisd2基因表達為mRNA和蛋白質隨年齡增加而降低，且Cisd2基因剔除會加速小鼠老化、Cisd2基因高表達之轉殖小鼠可稍微延長壽命。因此，此研究的重要性是首度證明橙皮素這個沒有動物毒性的小分子可以活化Cisd2基因而延長老邁小鼠的壽命，餵食橙皮素的小鼠肌肉組織中表達有變化的基因79%與Cisd2下游調控有相關性，主要是參與新陳代謝（73.6%）和粒線體功能（18.1%）。橙皮素對於細胞轉錄體（transcriptome）的影響以新陳代謝、蛋白質降解轉換之動態平衡、粒線體功能與氧化壓迫、細胞死亡與老化，以及免疫和發炎反應等5大途徑最為顯著，其分子層次的作用在心肌和骨骼肌組織非常相似，橙皮素可有效減緩因老化而衰退的新陳代謝功能，並且減少氧自由基（reactive oxygen species）和氮自由基（reactive nitrogen species）的產生。若能找到其它的Cisd2活化劑而且證明也能增強粒線體功能和細胞內鈣離子恆定並顯著地延長小鼠壽命，則這一篇論文的推論將更有說服力！

2. 這份研究有哪些推論的限制？口服「橙皮素」與活化Cisd2基因的關聯性？除了Cisd2基因與老化有關以外，還有其他與老化調控相關的基因嗎？

本研究有幾個限制，首先是Cisd2基因剔除小鼠（heterozygous knockout mice）不是自然老化的動物模式，橙皮素對Cisd2基因剔除小鼠和自然老化小鼠的作用不能相提並論（作用機轉應該不同）。而且，在小鼠心肌和骨骼肌所觀察到的橙皮素的這些保護作用應該在靈長類動物（猴子或猩猩）進一步驗證。再者，本研究並未探討橙皮素活化Cisd2的機制，未能解釋橙皮素是透過基因的轉錄或轉譯活性增強或透過Cisd2增加而有效調節細胞內鈣離子濃度而促進小鼠的健康以致延長壽命。最後，本研究並未說明食用橙皮素的小鼠其體內組織細胞中的橙皮素是否可直接發生活化Cisd2的作用，或需要在動物體內代謝為其它更具有生物活性的次級代謝物。

3. 民眾可以如何理解這份研究，吃柑橘類水果真的能獲得「橙皮素」嗎？會有助於延緩老化、延長壽命嗎？

一般民眾若想透過食用含有橙皮素的柚子或柳橙等水果來延長壽命可能有困難，因為從食物和水果中所攝取的橙皮素的量不足以在細胞內（甚至要進入細胞核內）達到有效活化Cisd2基因的濃度，可能需要每天食用一定體積的濃縮液或乾燥粉末狀態的橙皮素（＞491 毫克/60 公斤/天），並分析進入人體各組織細胞的橙皮素濃度，據以評估是否可達到有效作用的劑量，這些實驗的結果將可決定開發橙皮素為延緩老化或延長壽命的功能性食品或藥品是否有可行性。另一方面，在小鼠實驗所觀察到的橙皮素延長壽命及健康壽命的作用不一定可以應用於人類，這好比一些在動物試驗有效的新穎藥物到了臨床試驗就失敗了。

2023年03月19日

臺北醫學大學轉譯醫學博士學位學程副教授 陳怡帆

1. 這份研究的重要性為何？

在「少子化」的趨勢推波至今，社會人口老年比例逐漸上升，老年醫學研究以及高齡健康照護成為現今需要積極進行的課題。陽明交通大學蔡亭芬特聘教授的研究團隊在以往的研究發現Cisd2這個基因的表現量多寡，會影響的個體的健康與壽命。因此，蔡教授團隊運用不同的小鼠模式來進行研究，在神農本草經中眾多的藥材萃取物篩選尋找能有效活化Cisd2表現的物質，在相似的黃酮類化合物中找到了「橙皮素」，其可抗氧化來降低體內自由基的含量；先前研究還指出，「橙皮素」可降低血壓及膽固醇，並且「橙皮素」與維生素P可協同保護心血管功能。這篇研究指出，「橙皮素」可藉由活化Cisd2來減緩老化和延長壽命。減緩老化尤其重要，老年人多為慢性疾病所苦，在老年生活中，若能減緩身體組織器官的老化和病變，在延長壽命時，保持健康而並非只有延長時間，即可減輕個人與家庭負擔。因此，這樣的研究成果有機會提供找到更多有助於減緩老化的藥物。

2. 這份研究有哪些推論的限制？口服「橙皮素」與活化Cisd2基因的關聯性？除了Cisd2基因與老化有關以外，還有其他與老化調控相關的基因嗎？

生物體是相當複雜的，單一關鍵基因的表現調控固然很重要，要維持全身生理機能是由一連串的基因調控完成的。Cisd2活化後的作用機制為何，以及是否在不同器官組織中，Cisd2的功能也不進相同，都是可以繼續深入探討的。另外，研究中指出「橙皮素」主要是藉由活化Cisd2來達到抗老化的功效，但「橙皮素」還是有可能藉由活化與Cisd2相類似的基因，來達到功效。更讓人想了解的是，「橙皮素」經過消化道後的代謝物是如何進入所有細胞中活化Cisd2的呢? 若能更清楚的研究，或許能對延緩老化有更進一步的認識。

至今的研究中發現，老化的過程是累積有害物質以及慢性發炎反應加總而成。所以部分科學家會致力於研究於如何降低體內自由基的堆積，也有研究如何降低發炎現象。而與這些調節相關的基因都有可能與老化調控相關。

3. 民眾可以如何理解這份研究，吃柑橘類水果真的能獲得「橙皮素」嗎？會有助於延緩老化、延長壽命嗎？

橙皮素是柑橘類果皮及其下的白色層中萃取而得，平時食用時果皮會被去掉，不容易獲取橙皮素。在研究中能具有抗老化功效的橙皮素是精粹出來的濃縮物，因此直接食用柑橘類果皮能食用並取得的含量是相當低的。目前已知，橙皮素可以有效抗氧化來降低自由基累積，並且降低膽固醇含量。因此得知，橙皮素可藉由提升粒線體功能以及調節身體代謝功能來維持健康，進而有機會減緩老化、延長壽命。但畢竟人類的基因調控還是與小鼠可能有所不同，還是需要有臨床上的研究數據才能確認，橙皮素是否真的能幫助人類減緩老化、延長壽命。

2023年03月25日
中國醫藥大學生物醫學研究所助理教授 王志豪

1. 這份研究的重要性為何？

蔡教授團隊過去已證實Cisd2基因在老化過程的重要性。此研究利用細胞與動物模式篩選平台，在眾多的植物萃取化合物中發現橙皮素可有效增加Cisd2的基因表現。在自然老化的小鼠動物模型上，透過口服橙皮素活化Cisd2基因，可逆轉老化相關基因，與緩解老化相關病徵。

這項研究的重要性在於提供了關於天然化合物：橙皮素可透過調控Cisd2基因，進而延緩老化和促進健康壽命上的新見解，為開發抗衰老療法和干預手段，改善健康並延長人類壽命提供了可能的新思路和依據。

2. 這份研究有哪些推論的限制？口服「橙皮素」與活化Cisd2基因的關聯性？除了Cisd2基因與老化有關以外，還有其他與老化調控相關的基因嗎？

這份研究著重於小鼠動物實驗，因此需要進一步的臨床研究才能確定橙皮素是否可以對人類產生類似的效果。例如小鼠的飼養環境與飲食成分可被控制，臨床上是否有其他的因素會導致人體對於橙皮素實際攝入的量與代謝的情況有所不同，則需研究確認。

此篇研究利用肌肉細胞缺乏Cisd2基因的小鼠模型，證實橙皮素所延緩的老化功能喪失需要透過Cisd2基因的活化。但是橙皮素和Cisd2基因活化的具體關聯性和作用機制還需要進一步的研究來加以確認。

除了Cisd2基因以外，許多其他基因也與老化調控密切相關。例如:蛋白質去乙醯化酶-SIRT1、轉錄因子-FOXO、訊息傳遞因-mTOR等，會藉由調節粒線體功能、抗氧化功能、細胞代謝與DNA修復路徑達到抗老化效果。另外，是否橙皮素也參與在調控這些老化調控基因？或是發展共同針對這些基因的治療方式，都可有助於開發更有效的抗老化治療和干預方法。

3. 民眾可以如何理解這份研究，吃柑橘類水果真的能獲得「橙皮素」嗎？會有助於延緩老化、延長壽命嗎？

橙皮素是柑橘類水果中的一種類黃酮化合物，可以在柚子皮、柳橙、橙子等水果中找到。不過在水果中是先以橙皮苷的形式存在，需透過腸道內的細菌轉化成橙皮素再被吸收。另外要攝取足夠的橙皮素也需要食用大量的柑橘，所以要吃多少原型水果才可在血液中達到足夠的劑量，以及是否可以有效的在人體上達到減緩老化的效果，則還需要進一步的研究。此外，對於不是透過Cisd2基因弱化引起的老化機制，橙皮素是否有所幫助也值得深入探討。

引用資料：

[1] 美國化學會期刊 J. Agric. Food Chem. (2008) Vol. 56, No. 14, pp. 555.