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議題背景：

今（2023）年是台灣自2015年後登革熱感染情況第二嚴重的，根據新聞報導，高雄市政府將與高雄醫學大學、國家衛生研究院等單位合作，研究使用沃爾巴克氏菌（Wolbachia）感染蚊子來防治登革熱的方法。新聞指出，研究自2021年開始進行，預計2024年進行國際合作實際釋放蚊子的試驗並與公眾溝通。

台灣科技媒體中心邀請專家根據研究經驗，解析此防治方法以及目前台灣研究進展。我們也透過國際科學媒體中心（SMC Global）的網絡，聯繫英國的科學家根據研究專業，解析沃爾巴克氏菌防治登革熱的方法可行性與有效性。

• 本篇英國SMC專家意見，由台灣科技媒體中心翻譯自原文：Expert reactions to the use of Wolbachia to prevent dengue fever
• 臺灣專家意見：「用沃爾巴克氏菌防治登革熱」專家意見

專家怎麼說？

2023年11月12日
英國約克大學生物學系遺傳學教授盧克．阿爾菲（Luke Alphey）：

Q1. 目前已知有哪些可信的研究證據和試驗，顯示使用沃爾巴氏菌可以有效阻止登革熱？

令人混淆的是，沃爾巴克氏菌用於阻止登革熱的情況下有兩種不同的用途。一種是產生不育（無法產生下一代）的雄性蚊子，例如新加坡目前使用的方法。

世界蚊子計畫The World Mosquito Program（WMP）[註1]使用的另一種方法，是在蚊子的族群中永久的建立沃爾巴克氏菌。我稱這兩種方法為「不育雄性」和「基因驅動」方法。[編註：在台灣稱為「抑制型」和「族群取代型」方法]

台灣SMC提到世界蚊子計畫，我就不特別提「不育雄性」的情況了，但要注意，若查詢其他有關使用沃爾巴克氏菌的實驗室或田野的報告，可能會是另一種（雄性不育）的方法。

世界蚊子計畫（以及其他採取類似方法的計畫但以WMP為首）目的是將沃爾巴克氏菌引入目標的蚊子族群。沃爾巴克氏菌是一種細菌，但它在這裡是當作會遺傳的基因元素。最初沃爾巴克氏菌被引入到目標的蚊子族群後，它會偏向於對自己有利的遺傳，即作為基因驅動（雖然世界蚊子計畫不會使用這個詞），進一步在蚊子族群中傳播，直到絕大多數的蚊子個體被感染。感染沃爾巴克氏菌的蚊子傳播登革熱的能力顯著的降低，所以一旦一個地區內大多數蚊子中都有沃爾巴克氏菌，該地區的登革熱傳播應該會較少。

請注意，雖然我們談論的是感染沃爾巴克氏菌的蚊子，但沃爾巴克氏菌並沒有一般傳染病意義上從單一個體轉移到周圍個體的傳染性，而是從母親傳給後代，存在於母親產的卵中。雖然演化的紀錄顯示沃爾巴克氏菌可以在物種之間傳播，但相對於母親到卵的傳播，這顯然是一個非常罕見的事件。

有效性和可行性：

有許多試驗顯示，可以藉由在一段時間內大量釋放感染沃爾巴克氏體的蚊子而在族群中建立沃爾巴克氏菌，試驗首先在澳大利亞的兩個小地區，隨後在其他地方進行。並不是每次的釋放都會成功——在里約熱內盧，推測是因為釋放的蚊子比野生種的族群更容易受到殺蟲劑的影響，因此後來做出一種抗殺蟲劑版本的蚊子；在其他地方，沃爾巴克氏體被發現對環境影響很敏感，例如溫度的波動。儘管如此，我的印象中大多數引入沃爾巴克氏菌的方式已經有效，即使不一定是第一次（引入）。所以在我看來「可行性」相當充分。

「有效性」有兩個部分：

(1)是否如預期的（在蚊子中）建立出沃爾巴克氏菌並使之持續存在（在這個基因驅動的版本中——它們應該與應用於不育雄性上的作用相反！）如上所提到，這似乎很有效——未必所有的失敗/困難都像成功的案例一樣有突顯的報導，但肯定有一些成功的案例。

(2)這是否減少登革熱的傳播？在族群抑制的方法中，以不育雄性蚊子為例，（對於登革熱）可以合理的假設，像是大量減少目標的蚊子族群這種強烈抑制的方式，會顯著的減少傳播。像是沃爾巴克氏菌/基因驅動的這種族群取代的方法，即使在大多數蚊子中也不會產生這樣（減少傳播）的效果。然而，以沃爾巴克氏菌的案例來說，影響應該是如此，而且以數學模型為基礎的實驗室研究也顯示它會有此影響。例如，有一篇著名的研究[1]結論是「根據收集到的wMel沃爾巴克氏菌株數據產生的數學模型指出，wMel菌株可以減少登革熱66%至75%的傳播性，足以在低度或中度的傳播環境中消除登革熱」。

更令人振奮的是，有一個規模相對較大的流行病學研究似乎驗證了這個結論。這是一個在印尼的研究[2]，結論是「（引入沃爾巴氏克菌到蚊子族群）干擾後保護力的有效性是77.1%（95% 信賴區間，65.3至84.9）」。其他地區已有許多有關減少登革熱的非直接性證據資訊（編註：包含新聞、傳聞等），但在我知道的研究中只有這篇（印度研究）是可靠的。根據這項單一但規模大的研究，加上實驗室研究和理論，我會說「是的」，建立沃爾巴克氏菌是可行的，且可以減少登革熱的傳播。

Q2. 使用沃爾巴克氏菌阻止登革熱的限制是什麼？科學上有哪些仍不清楚、還需要研究來了解的？例如，這種生物防治方法會影響蚊子以外的昆蟲嗎？

使用沃爾巴克氏菌（基因驅動的版本）仍有許多未知。

我們不知道「基因驅動」機制中，沃爾巴克氏菌在目標蚊子群中傳播方式（「細胞質不相容」，CI）的分子/生化基礎，也不知道沃爾巴克氏菌感染的蚊子傳播登革熱的能力較弱的原因。我們確實知道很多沃爾巴克氏菌的菌株有「細胞質不相容」情形，而且在昆蟲中，從黑腹果蠅中取出的wMel此菌株沒有很強的細胞質不相容情形，雖然它被移植到埃及斑蚊身上後就表現出細胞質不相容了。

這表示沃爾巴克氏菌的昆蟲宿主可以演化出克服細胞質不相容的方法，即傳播的能力。若沒有嘗試去窮盡這些細節，就很難預測這個複雜的蚊子-細菌-病毒-人類系統的演化過程（沃爾巴克氏菌是一種細菌）。

舉例，我們知道以沃爾巴克氏菌為基礎抵抗登革熱，可以被更多病毒克服，所以這可能會篩選出會在人體內複製到更高梯度（濃度）的病毒株——但另一方面，病毒可能會存在與阻止病毒株散播有關的劣勢。這很難預測。我不認為目前有看到任何這類的情況，但這不代表什麼，演化上的改變，以及廣泛使用此方法都需要時間，即使對演化很快速的病毒也是。

其他的病毒——實驗室的研究顯示沃爾巴克氏菌也會降低埃及斑蚊傳播一些其他病毒的能力，項是茲卡病毒[4]。然而，它似乎增加了一些與特定物種的昆蟲相關的病毒感染[5]，所以很難預測未來由目前未知的病毒引起的流行病可能的影響。這很重要，因為本世紀埃及斑蚊傳播的病毒——茲卡病毒和屈公病毒已經引起兩個重大的大流行病，人們可能合理的預測未來會有類似的流行病。

有人可能會爭辯，包含使雄蚊不孕的沃爾巴克氏菌這種族群抑制方法，其中一個優點是藉由移除蚊子，所有跟蚊子傳播疾病有關的機會都會被移除，即使是完全未知的病毒也是如此。

有關對預期的目標（埃及斑蚊、沃爾巴克氏菌、登革熱病毒）以外的其他昆蟲或生態系統中其他要素的影響，我認為在這裡我們可以更有信心。很難看到任何有害的途徑。沃爾巴克氏菌可以從埃及伊蚊「跳躍」到另一個物種，但這不太可能，即使真的發生也可能不會造成很大危害。

（與阻止登革熱）有關的菌株wMel在黑腹果蠅中已經存在，它是一種廣泛分佈的全球物種，所以已經暴露在一些環境中了。族群抑制方法會移除這個入侵種，這可能被認為是生物復育的方法，而沃爾巴克氏菌族群取代的方法則是沃爾巴氏克菌仍留在原地（昆蟲體內），但會讓它更能抵抗再次入侵的埃及斑蚊。這兩種方法有很好的潛力，雖然它們不一樣，但很難說一種方法比另一種方法更好。

Q3. 在當地的地區用沃爾巴氏菌阻止登革熱，需要什麼樣的傳染病、公共衛生相關法規？

不同的國家/社區有不同的做法。整體來說，我認為以遺傳為基礎的的控制方法，例如沃爾巴克氏菌的方法，可以很合理的納入既有的計劃中，而不用對既有措施做重大的更改。

溝通/社區參與可能更重要——通過釋放更多蚊子來防治蚊子為媒介的疾病的點子對許多人來說可能不是一個自然的想法！

Q4. 這樣的研究應該在什麼階段與大眾或媒體進行溝通？

這是一個更廣泛的問題——SMC 可能對此有自己的看法！

相關利益聲明（Declare conflicts of interest）：

阿爾菲教授在2002年共同創立Oxitec生物技術公司，並擔任董事直至2015年Oxitec被生物技術公司Intrexon收購。他不再在Oxitec擁有任何經濟利益。阿爾菲教授是Biocentis Ltd和Synvect Inc的顧問，擁有財務和/或股權的利益。這些公司都在開發以遺傳學為基礎的害蟲防治方法。

2023年11月8日
英國倫敦帝國學院自然科學院生命科學系（Silwood Park）演化遺傳學教授奧斯汀．伯特（Austin Burt）：

使用沃爾巴克氏菌控制登革熱有兩種不同的方法。

（1）將攜帶沃爾巴克氏菌的雄蚊釋放到不含沃爾巴克氏菌的蚊子族群中。被釋放的雄蚊和自然中的雌蚊交配後不會產生後代，所以被釋放的雄蚊的效用是使它不育。這方式已經在加利福尼亞州做試驗[5]，並且在新加坡使用[6]。

[編註：[6]此篇新加坡研究發布在還未經過同儕審查的預印本平台，須謹慎看待研究結論。]

（2）釋放攜帶沃爾巴克氏菌的雌蚊（和潛在的雄蚊），在目標的蚊子族群中建立此細菌，並使全部（或大多數的）雌蚊都帶有沃爾巴克氏菌。由於一些還不清楚的原因（至少對我而言），攜帶這些細菌的雌蚊傳播登革熱病毒的能力較弱。所以，這種方法不是減少蚊子的數量，而是改變它們使它們不能夠再傳播疾病。在印尼[7]和馬來西亞[8]使用2種不同的沃爾巴克氏菌株已經達到成效。

我不確定臺灣正在研究哪一種方法。

這些方法需要多多嘗試，瞭解它在什麼情況下有用，什麼情況下沒有用。我不知道與這些技術相關的任何重大風險（除了它可能沒有用之外）。我也不知道需要多少成本。

相關利益聲明（Declare conflicts of interest）：

伯特教授是非營利性國際研究聯盟Target Malaria的首席研究員，Target Malaria著重在撒哈拉沙漠以南的非洲地區（www.targetmalaria.org）發展和測試用在控制瘧疾的基因驅動蚊子。

參考文獻與註解：

[註1] 「世界蚊子計畫」（WMP）是澳洲摩納希大學（Monash University）旗下的一個非營利組織，他們致力於保護全球社區免受登革熱、茲卡病毒、黃熱病和屈公病等蚊媒疾病的危害。2011 年，世界蚊子計畫釋放第一批帶有沃爾巴克氏菌的蚊子，後續也在不同地點進行的多項試驗後，WMP認為使用帶有沃爾巴克氏菌的蚊子是一種安全有效的方法，有助於防止疾病在城市和地區傳播。

[1] Ferguson, Neil M., et al. "Modeling the impact on virus transmission of Wolbachia-mediated blocking of dengue virus infection of Aedes aegypti." Science translational medicine 7.279 (2015): 279ra37-279ra37.

[2] Utarini, Adi, et al. "Efficacy of Wolbachia-infected mosquito deployments for the control of dengue." New England Journal of Medicine 384.23 (2021): 2177-2186.

[3] Dutra HL, Rocha MN, Dias FB, Mansur SB, Caragata EP, Moreira LA. Wolbachia Blocks Currently Circulating Zika Virus Isolates in Brazilian Aedes aegypti Mosquitoes. Cell Host Microbe. 2016 Jun 8;19(6):771-4. doi: 10.1016/j.chom.2016.04.021. Epub 2016 May 4. PMID: 27156023; PMCID: PMC4906366.

[4] Amuzu, Hilaria E., et al. "Wolbachia enhances insect‐specific flavivirus infection in Aedes aegypti mosquitoes." Ecology and Evolution 8.11 (2018): 5441-5454.

[5] Crawford, J.E., Clarke, D.W., Criswell, V. et al. Efficient production of male Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes enables large-scale suppression of wild populations. Nat Biotechnol 38, 482–492 (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0471-x

[6] Project Wolbachia–Singapore Consortium, & Ching, N. L. (2021). Wolbachia-mediated sterility suppresses Aedes aegypti populations in the urban tropics. Medrxiv, 2021-06.

[7] Utarini, A., Indriani, C., Ahmad, R. A., Tantowijoyo, W., Arguni, E., Ansari, M. R., ... & Simmons, C. P. (2021). Efficacy of Wolbachia-infected mosquito deployments for the control of dengue. New England Journal of Medicine, 384(23), 2177-2186.

[8] Nazni, W. A., Hoffmann, A. A., NoorAfizah, A., Cheong, Y. L., Mancini, M. V., Golding, N., ... & Sinkins, S. P. (2019). Establishment of Wolbachia strain wAlbB in Malaysian populations of Aedes aegypti for dengue control. Current biology, 29(24)