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議題背景：

在8月25日，香港大學在《臨床傳染病》（Clinical Infectious Diseases）發表最新一份二次感染新冠肺炎個案的臨床研究結果，「COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing」，採檢一名33歲香港病患在兩次不同時期發病症狀的病毒檢體，比對病毒基因後發現兩次的感染來自不同的病毒株，顯示曾經感染新冠肺炎的患者有可能再遭受二次感染。

在8月29日，美國亦傳出首例二次感染個案，雷諾內華達大學（University of Nevada, Reno）醫學院與內華達州公共衛生實驗室（Nevada State Public Health Laboratory）研究團隊表示，該名男子每一次染疫的病毒株之間存在基因差異，表示確實為再度感染且病情比首次更嚴重。同時也引發研發的疫苗是否無法防止再次感染新冠肺炎的討論。

在9月19日，美國貝爾佛堡社區醫院（Fort Belvoir Community Hospital）與美國海軍醫療研究中心生物防禦研究局（NMRC BDRD），也發表一篇最新臨床報告在《臨床傳染病》，「A Case of Early Re-infection with SARS-CoV-2」，發現這名42歲男性軍事醫護人員，在初次感染康復後的第51天，再次受到新冠病毒的感染，且二次感染的病情更為嚴重，推測可能與免疫反應增強或接觸的病毒數量更高有關。

參考文獻：

1. To, K. K. W., Hung, I. F. N., Ip, J. D., Chu, A. W. H., Chan, W. M., Tam, A. R., ... & Lee, L. L. Y. (2020). COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing.Clinical Infectious Diseases.
2. Tillett, R., Sevinsky, J., Hartley, P., Kerwin, H., Crawford, N., Gorzalski, A., ... & Farrell, M. (2020). Genomic Evidence for a Case of Reinfection with SARS-CoV-2. Available at SSRN 3680955.
3. Larson, D. et al. (2020). A Case of Early Re-infection with SARS-CoV-2.Clinical Infectious Diseases.

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2. 中時新聞：美出現首例新冠病毒二次感染病例，病情更嚴重
3. 中央社：武漢肺炎現二次感染，專家：可能要降低疫苗期待
4. 中央社：韓國武漢肺炎確診增110例 出現疑似二次感染案例
5. Nature：Coronavirus reinfections: three questions scientists are asking

專家怎麼說？

2020年9月14日
國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師 齊嘉鈺

從現有研究文獻可以發現，「二次感染」在冠狀病毒感染人類的歷史上，是確實可能發生的。舉例來說：引起常見感冒症狀的四種冠狀病毒，病人在被感染後6個月，血中的抗體量都大大降低，而在被感染後12個月內，也都可能會再次受到感染 [1]。

個體是否會被二次感染的影響因素有很多，例如：不同人的免疫能力本來就有差異，所以第一次感染後，產生抗體的數量、消退的時間或是記憶細胞維持的時間會因人而異；即使是同一個人，在不同時間的健康狀況也不盡相同，被感染後的反應也不會一模一樣；另外，接觸到的病毒數量與病毒是否出現變異等，也會影響再次感染後的嚴重程度。從目前已知的有限資料來看，香港和美國內華達州的二名病例，兩者在遭到二次感染後的嚴重程度一輕一重，或許跟上述的一些因素有關。

我們也不必因為出現「二次感染」的病例就對疫苗研發失去信心。新型冠狀病毒的基因序列長達31Kb，變異能力也比一般RNA病毒弱。RNA病毒在每一次複製時，都可能因複製錯誤而導致變異，錯誤率約為10^-3～10^-5/核甘酸；而冠狀病毒錯誤率約為10^-6~10^-7/核甘酸，約是一般RNA病毒的千分之一倍，因複製錯誤導致的變異率遠低於大部分的RNA病毒 [2]。研發中的基因重組或蛋白次單元疫苗，都涵蓋到中和抗體最重要的結合部位「棘蛋白的受體結合區域」（receptor-binding domain, RBD）[3]。目前發現，隨著時間演進，病毒基因序列雖然發生變異但並未改變RBD區域，推測不會影響施打疫苗後產生抗體中和病毒的效果。此外，對照目前全球確診病例數已達三千多萬人，卻僅有極少的二次感染個案，因此，新冠病毒的變異應還不足以影響初次感染後的抗體能力，以及疫苗的保護力。我們並不需要過度擔心新冠病毒造成的「二次感染」情況。

值得注意的是，雖然在自然感染的情況下，新冠肺炎病患在受病毒感染後第10到21天，即可偵測到中和抗體[4][5]，而初次感染後誘發的T細胞及B細胞免疫記憶也能維持超過3個月[6]。但是，另外也有研究指出，有少數輕症病患在感染後數週內都偵測不到抗體[7]。而最近的一篇研究報告則發現：新冠病毒誘發的抗體半衰期約為73天，與過去SARS重症病患相比，新冠病毒感染的輕症患者體內抗體消退的速度比較快[8][9]。意味著感染的嚴重程度不同，抗體會有不同的留存時間。所以，後續疫苗接種的臨床試驗必須特別留意觀察抗體持續的保護時間。

以目前已行之有年的疫苗為例，如：麻疹、德國麻疹、腮腺炎及水痘等病毒疫苗，往往在第一次接種後間隔一段時間都需要做第二次「追加」，以確保生成更穩定、持續時間更長的保護效果。許多研究證實，包括新冠病毒在內，藉由自然感染冠狀病毒誘發的抗體會隨著時間而逐漸消退，記憶細胞的能力也未必足以完全抵擋，仍有機會發生二次感染。因此，未來在接種疫苗的策略上，透過「追加」來強化免疫反應應該是比較保險的方式。

基本上，不需要因為出現了二次感染的案例而過於擔心疫苗施打的效力。但除了寄望疫苗能夠幫助控制這波新冠疫情，我們還需要更加警惕的是：由於過去無論是SARS或是MERS，因為疫情都很快受到控制，所以我們看不到再次感染的病例，也就無從得知二次感染是否會引發重症。但是，在過去疫苗研發過程中曾經觀察到「抗體依賴性免疫加強反應」（antibody-dependent enhancement）[10,11]，意即：初次感染時產生的抗體，不但不會保護宿主抵禦下一次的感染，反而增強二次感染的致病性，導致症狀更嚴重。這個罕見卻相當棘手的現象，無論是當前疫情或是疫苗研發過程都須特別留意。

2020年9月11日
長庚大學新興病毒感染研究中心助理研究員 黃鵬年博士

在人體被新冠病毒感染後，具有免疫能力的人都會產生免疫反應。與其他病原體感染一樣，新冠病毒感染後會誘發IgM和IgG抗體的產生[12]，有些人在疾病發作的第一周內就可以產生抗體。在新冠感染中，發病後2至3週內血清中幾乎都可以同時出現IgM和IgG抗體。

就現有文獻來看，人體感染新冠病毒後產生的IgM和IgG抗體可存活多長時間目前仍未知。而發生二次感染有兩種可能的原因，首先是被感染的個體無法正常生成抗體，生成抗體能力的基因有缺陷；另一種是初次感染產生的抗體，無法清除第二次感染時的病毒株，病毒上的辨認位可能發生改變，造成抗體無法辨認再次感染的病毒株。二次感染通常不會比第一次感染還嚴重，因為第一次感染產生的抗體可清除第二次感染的病原體。

新冠病毒感染人體後，免疫系統會產生中和抗體，避免病毒在體內大量複製。根據抗體與病毒結合的特性可分成兩大類：結合抗體（Binding antibody）和中和抗體 （Neutralizing antibody）。結合抗體可結合病毒上的特定位置，但不一定可以抑制病毒感染細胞，因此結合抗體不能反應出保護力。另一大類的中和抗體，專指能夠結合病毒辨認細胞的位置[13]，才可抑制病毒感染細胞，雖然中和抗體能有效的對抗病毒，對人體起到保護效果，但並不表示能永久對新冠病毒完全免疫，抗體還是有可能會隨著時間消失。

在其他感染疾病也出現一段時間後免疫力會失效，特定的病原體感染後產生的抗體，過一段時間後消失，因此有些疫苗需要隔一段時間後，補充施打第二劑以上，或是追蹤抗體效價。因此對於未來COVID-19疫苗也須施打後，評估產生抗體的功效與追蹤持續的強弱效果，才能確認疫苗成功與否。

引用文獻：

[1] Edridge, A. W., Kaczorowska, J. M., Hoste, A. C., Bakker, M., Klein, M., Jebbink, M. F., ... & Sastre, P. (2020). Coronavirus protective immunity is short-lasting. MedRxiv.

[2] Smith, E. C., Sexton, N. R., & Denison, M. R. (2014). Thinking outside the triangle: replication fidelity of the largest RNA viruses. Annual Review of Virology, 1, 111-132.

[3] 新冠病毒棘蛋白上的受體結合區域（receptor-binding domain, RBD）：病毒會利用外層棘蛋白上的受體結合區域（receptor-binding domain, RBD）與細胞結合後，方能感染細胞。RBD是中和抗體最重要的辨識區，如果病毒發生變異並未改變RBD，推測應不至於影響施打疫苗後產生抗體中和病毒的效果。https://smctw.tw/6632/

[4] Wu, F., Liu, M., Wang, A., Lu, L., Wang, Q., Gu, C., ... & Zhang, Y. (2020). Evaluating the Association of Clinical Characteristics With Neutralizing Antibody Levels in Patients Who Have Recovered From Mild COVID-19 in Shanghai, China. JAMA internal medicine.

[5] 病毒感染人體後免疫系統會產生抗體，依據結合的方式分成兩類：結合抗體與中和抗體。前者雖然會結合病毒，但是無法抑制病毒感染細胞。後者能夠結合病毒辨認細胞的位置，進而抑制病毒感染。中和抗體具有抑制病毒的生化活性。https://smctw.tw/6632/

[6] Rodda, L. B., Netland, J., Shehata, L., Pruner, K. B., Morawski, P. M., Thouvenel, C., ... & Fahning, M. L. (2020). Functional SARS-CoV-2-specific immune memory persists after mild COVID-19. medRxiv.

[7] 同[4]
[8] Ibarrondo, F. J., Fulcher, J. A., Goodman-Meza, D., Elliott, J., Hofmann, C., Hausner, M. A., ... & Yang, O. O. (2020). Rapid decay of anti–SARS-CoV-2 antibodies in persons with mild Covid-19. New England Journal of Medicine.

[9] Sariol, A., & Perlman, S. (2020). Lessons for COVID-19 immunity from other coronavirus infections. Immunity.

[10] Yang, Z. Y., Werner, H. C., Kong, W. P., Leung, K., Traggiai, E., Lanzavecchia, A., & Nabel, G. J. (2005). Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(3), 797-801.

[11] Yip, M. S., Leung, N. H. L., Cheung, C. Y., Li, P. H., Lee, H. H. Y., Daëron, M., ... & Jaume, M. (2014). Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virology journal, 11(1), 1-11.

[12] IgG、IgM：是人體產生的免疫球蛋白（Immunoglobulin），又稱為抗體，在免疫系統中扮演與抗原反應之角色，當抗原與抗體反應後，IgM抗體濃度最早上升，其次為IgG，兩者的高低數值可作為判斷患者處於何種感染階段。

[13] 新冠病毒棘蛋白上的受體結合區域（receptor-binding domain, RBD）：病毒會利用外層棘蛋白上的受體結合區域（receptor-binding domain, RBD）與細胞結合後，方能感染細胞。https://smctw.tw/6632/