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議題背景：

今（2021）年10月21日，國際期刊《自然》（Nature）公開一篇法國里昂國際傳染病研究中心（Centre International de Recherche en Infectiologie Lyon, CIRI）的研究，探討混合施打AZ與BNT兩種不同廠牌的新冠疫苗後，產生細胞免疫的特性與效果。研究觀察13,121名護理人員的真實世界數據，發現混打AZ與BNT疫苗，比起施打兩劑BNT疫苗，可更好的預防新冠病毒引起的嚴重急性呼吸系統綜合症。研究團隊為瞭解混打這兩種疫苗的機制，觀察兩種疫苗不同的施打組合，發現兩種組合都可以引起很強的抗體反應，而混打疫苗的個體，血清中抗體都有更強的中和能力。此增強的效果，與轉化、活化B細胞辨認新冠病毒受體結合區域（Receptor Binding Domain, RBD）的頻率上升有關。

比起第一劑的BNT疫苗，AZ疫苗引起的IgG反應較弱，但引起T細胞的反應更強，作者認為這可解釋兩種疫苗混打後效果較好的原因。研究結論也提到，混打的方式可能特別適合免疫功能較低下的人。

研究文獻：

• Pozzetto, B., Legros, V., Djebali, S. et al. "Immunogenicity and efficacy of heterologous ChadOx1/BNT162b2 vaccination" Nature (2021).

※為了盡快了解研究的重大發現，此為Nature期刊提供的未經編輯文章，再最終發布完稿之前，研究者還可能修正文章內容。

專家怎麼說？

2021年10月21日
台灣兒童感染症醫學會理事長 邱南昌

1.這份研究，比起先前的其他疫苗混打文獻，最值得公眾重視的部分是什麼？
此篇法國的研究比較10,609名間隔四週施打兩劑BNT疫苗，和2512名第一劑施打AZ疫苗12週後第二劑改用BNT疫苗者，發生COVID-19感染的情形，以及免疫系統的反應情形。兩劑都打BNT疫苗組感染的發生率是混打組的兩倍（0.71%比0.42%）。作者還檢驗了多種免疫反應，只打完第一劑後，AZ疫苗產生的抗體濃度較BNT疫苗低；但施打完兩劑後，有些抗體濃度就相似，有些則是混打組較高；在記憶細胞方面，混打組也產生較多。

這些免疫反應，可以解釋為何混打的人，能夠降低更多的感染風險。對於變種病毒也是混打組有較好的免疫反應。與過去只是驗抗體濃度，此篇有現實世界的資料，也較之前研究做了更深入的免疫反應檢驗，證實第一劑AZ疫苗第二劑BNT疫苗，可以得到比兩劑都打BNT疫苗更好的效果。

2.此報告的推論是否有研究限制？

此篇沒混打組的兩劑BNT疫苗是間隔四週，但混打組兩劑間是間隔12週。之前的資料就顯示第二劑間隔較久才施打，產生的抗體濃度較高。但由此研究檢驗多種免疫反應的結果看來，時間間隔應不是唯一理由，還有其他可顯示有混打對免疫反應增強的理由。此外，不同地區不同的流行狀況，會影響保護力的研究結果，但免疫反應應是差不多。

3.這份研究可以如何幫助我們理解疫苗混打的效果？

COVID-19有多種疫苗，陸續有研究顯示混打可能誘發不同免疫反應，得到比單一疫苗更好的保護力。但是疫苗種類繁多，混打方式的排列組合更多樣，目前只有少數方式有確切數據可驗證。我國根據我們各種疫苗的供應量和已經發表的研究資料，有可能會逐漸開放准許混打的種類。但是就本研究的資料看來，即使不混打也仍得到相當不錯的保護力。所以其實也不必執著於是否要混打，有什麼疫苗能打就打什麼，反而是最簡單的選擇。

2021年10月22日
國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師 齊嘉鈺

1.這份研究，比起先前的其他疫苗混打文獻，最值得公眾重視的部分是什麼？

先前許多針對疫苗混打的研究規模比較小，參與人數大多僅數十人到數百人；研究方向著重在免疫反應的差異，而非真實世界的保護力；實驗方法也有限制，例如，分析中和抗體時所用的是替代指標或是人工假病毒中和試驗，而非活的新冠病毒，因此對預測真實臨床病毒的中和能力仍然會有一些疑慮。

最近有另一篇剛剛發表刊登在Lancet的報告[1]，是來自瑞典全國性大規模的疫苗混打研究結果，該研究總計納入超過10萬名接受ChAd（腺病毒載體）/mRNA疫苗混打者與43萬名完成兩劑都是接種ChAd疫苗者進行保護力的分析。結果發現，疫苗混打組確實對有症狀感染具有更高的保護效果，但是並未深入剖析相關的免疫機制。

本文是來自法國的研究，對象是1萬3千多名醫護人員，其中2500多名接受混打（ChAd/BNT），另外1萬多名兩劑皆施打輝瑞BNT162b2疫苗。相較於其它文獻，這一篇研究除了分析對感染的保護力差異外，更清楚探討混打疫苗所誘發的免疫機制。

2.此報告的推論是否有研究限制？

研究對象都是醫護人員，因此結果要外推到其他一般大眾，包括更廣的年齡層、潛在疾病等，還需要更多的證據；工作性質不一樣的醫護人員之間暴露於病毒的風險也不同，也可能影響兩組疫苗保護力的結果；免疫機制的實驗僅追蹤至施打完第二劑後4週，所以，混打後的免疫反應能維持多久、何時會降低、需不需要再追加第三劑，也還沒有結論。

3.這份研究可以如何幫助我們理解疫苗混打的效果？

本文有幾項重要結論：(1) 兩劑間隔12週，有順序的混打（ChAd/BNT）疫苗確實比間隔4週施打兩劑BNT疫苗對降低感染提供更好的保護力；(2) 兩種組合都刺激了很強的抗棘蛋白抗體反應，但混打可以誘發更強的中和抗體，即使是針對不同的SARS-CoV-2變種病毒。這種增強的中和抗體反應與可以辨識受體結合區域（RBD）的記憶B細胞持續的成熟及活化有關；(3) 第一劑施打ChAd疫苗後比BNT162b2疫苗誘發的抗體反應弱，但卻有更強的T細胞反應，可以解釋兩種疫苗混打使用時的互補性。這個結果再一次為混打疫苗的保護力提出更多的科學證據，同時也特別對一些免疫功能低下，如器官移植的患者，提供更好的疫苗接種選擇建議。

參考文獻：

[1] Nordström, P., Ballin, M., & Nordström, A. (2021). “Effectiveness of heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA prime-boost vaccination against symptomatic Covid-19 infection in Sweden: A nationwide cohort study.” The Lancet Regional Health-Europe, 100249.