背景介紹

正式跨入2022新的一年，COVID-19靠著變種病毒Omicron的優勢，讓全球疫情再度延燒，根據 GISAID的序列統計資料，全球的主流病毒株也逐漸由Omicron取代原先的Delta（影片一）。而全球施打兩劑疫苗的覆蓋率也仍在持續努力，台灣也追隨歐美各國開始追加第三劑，期待能透過疫苗降低重症與死亡的發生風險。接種疫苗可降低因感染COVID-19引發的重症、住院或死亡風險，建議長者和高風險族群在身體狀況穩定時接種疫苗。

不過在感染臨床處置上，治療藥物仍舊是遏止疾病惡化的最終關鍵。此篇接續COVID-19疫情初期（2020）三月的科學資訊，介紹當時國際主要的研發與臨床試驗藥物。在疫情期間，也有許多「舊藥新用」的小規模藥物研究，如：羥氯奎寧（Hydroxychloroquine）、抗愛滋病毒藥物（lopinavir/ritonavir），看似有效抑制病毒複製，但經過多方證實，已確定兩者都無法有效降低COVID-19重症死亡風險或加速恢復健康。藥物的臨床試驗仍須透過不同患者條件、試驗設計、試驗中心等的重複驗證，才能真正確認有效性與安全性。

今天除了介紹的幾款藥物以外，其他的治療方式還有包括：單株抗體（tocilizumab, baricitinib）、類固醇（dexamethasone）和合併等治療，都會依據患者症狀的輕重程度，以及是否有用呼吸器等狀況，作為使用不同治療方式的評估，本篇介紹以抗病毒藥物為主。至於，持續變異的變種病毒是不是會產生抗藥性？經各國緊急使用授權的藥物，能否有效抑制Omicron等變種病毒？本篇也將整理相關的研究報告，其中也包括尚未經同儕評審的預印本，讓民眾得以了解藥物在對抗COVID-19戰役中的角色。

影片一、在全球10大經濟體的疫情變化，看到主流變種病毒已從Delta逐漸變成Omicron。

首先要說明，Paxlovid有許多使用治療與用藥安全的限制，並非民眾可自行在藥妝店購買之藥物。Paxlovid是用在輕中度且後續可能變成重症的確診患者身上，並非使用預防性投藥方式（PrEP），也就是Paxlovid並不能「預防」感染新冠病毒，唯一預防方法是施打疫苗，以減低感染、重症和死亡的風險。

輝瑞開發的口服抗病毒藥物Paxlovid是在2021年12月22日，陸續通過美國、英國和韓國等地的「緊急使用授權EUA」核准，意思是各國允許這款口服藥物是在符合「有限的特定條件下」才能使用。以美國國內為例，此藥尚未獲得FDA的完全批准（full-approval），僅已被FDA根據國內的「緊急使用授權」（EUA）批准包括：用於輕度至中度COVID-19感染的12歲以上及體重超過40公斤的確診患者，需經由醫師診斷後才可使用的「處方藥」，並且有高風險發展成嚴重COVID-19，包括住院或死亡等情況。

Paxlovid口服抗病毒藥物

製造商：美國輝瑞（Pfizer）公司

批准狀態：美國FDA尚未正式授權，僅批准「緊急使用授權」（EUA），英國和韓國等國亦都是「緊急使用授權」。

上市現況：截至2022年1月14日，Paxlovid已獲得美國、巴林、以色列、南韓、英國和墨西哥的授權，歐洲的「有條件上市許可授權」仍在審查中。截至2022 年 1 月12日，美國政府已向輝瑞公司訂購了 2000 萬劑。目前在美國，Paxlovid只能透過醫師處方獲得，並且應在診斷出COVID-19和症狀出現後的五天內使用。

機制：由兩種藥物（nirmatrelvir/ritonavir）組合而成，是一種蛋白酶抑製劑，已證明對新冠病毒（SARS-CoV-2）和其他冠狀病毒具有有效的體外抗病毒活性。蛋白酶抑製劑會結合病毒用來複製的蛋白酶（稱為Mpro或3CLpro），阻止病毒在細胞內部的複製，此類的機制早前已做為對抗愛滋病和丙型肝炎的有效藥物 。其中，ritonavir可以減緩nirmatrelvir在體內的分解，使其在體內可以維持更長的影響時間和濃度。

劑型：市售一盒裝中包含5個小包裝，一個小包裝包含：兩個nirmatrelvir藥錠+一個ritonavir藥錠，每日兩次，持續五天。（仍以衛生福利部食品藥物管理署公布為準）

適用對象：經由醫師診斷後開立處方才可使用的「處方藥」，12歲以上及體重40公斤以上、符合輕度至中度COVID-19症狀，並且有高風險發展為重症的COVID-19確診患者。

注意事項：
不建議懷孕期間或可能懷孕的女性使用Paxlovid，治療期間也應中斷餵養母乳。這些建議是因為動物實驗的研究表明，高劑量的Paxlovid可能會影響胎兒生長。若有避孕需求，建議使用「非賀爾蒙類藥物」的避孕方式，因雌激素避孕藥中的炔雌醇（Ethinyl Estradiol，EE）可能會受到Paxlovid的影響降低濃度水平，所以建議要有備用方案。

Paxlovid也不得用於腎功能或肝功能嚴重低下的患者，歐洲藥物管制局（EMA）特別說明，Paxlovid不得與某些藥物一起使用，因為它的機制可能會引起血液中藥物濃度的增加或降低，某些藥物可能會降低Paxlovid本身的活性，其他不得與Paxlovid一起使用的藥物待相關機構的訂定與公布，以及專業醫師的個別評估。

Paxlovid臨床試驗數據：

治療高風險患者（EPIC-HR，NCT04960202）：共2,246人，1:1隨機分配，對象為高風險發展成重症的有症狀非住院病人，每 12 小時口服一次，持續 5 天（共 10 劑）。

治療標準風險患者（EPIC-SR，NCT05011513）：共1,140人，1:1隨機分配，對象為低風險發展成重症的有症狀非住院病人，每 12 小時口服一次，持續 5 天（共 10 劑）。

EPIC-HR安全性：期中分析受測患者共1881人，發現「不良反應」的比例差不多（Paxlovid 組為19%，對照組為 21%），且多數是輕微症狀；「嚴重不良反應」的比例則相對較低（Paxlovid 組為1.7%，對照組為 6.6%）

EPIC-HR有效性：期中分析1219人的結果發現，症狀發作後三天內接受治療的患者28天後，Paxlovid可將住院或死亡風險降低 89%，治療組的389人住院率為0.8%且無死亡（對照組385人的住院率為7.0%且7人死亡）；症狀發作後五天內接受治療的患者28天後，治療組的607人住院率為1%且無死亡（對照組612人的住院率6.7%且10人死亡）。整體而言，對於即時接受治療的「高風險」患者，Paxlovid能有效降低重症與死亡的風險。

最終結果：

與上述的期中分析結果一致，症狀出現後的三天內接受治療，Paxlovid可顯著降低高危患者的住院或死亡風險89%；症狀出現後的五天內接受治療，則可降低高危患者的住院或死亡風險88%。在上述臨床試驗中都觀察到，相較對照組，治療組在第5天的病毒量降低了約10倍，表明Paxlovid對新冠病毒（SARS-CoV-2）具有強大的活性。然而，臨床試驗的數據是作為藥物使用條件的參考依據之一，並非等同真實世界也能有相同表現，在真實狀況下會有許多不可控因素影響，是臨床試驗中可能排除或忽略的條件。

Paxlovid對抗變種病毒能力：

從體外實驗發現，Paxlovid仍保持下列變種病毒的抗病毒活性，「須關注的變種（VOC）和值得關注的變種（VOI）」：Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda, Mu。

對抗Omicron：在體外生化實驗中發現，Paxlovid可能仍保有對Omicron的抗病毒能力，可有效結合Omicron的主要蛋白酶Mpro，仍透過體外抗病毒實驗驗證中。在一項對比多款抗病毒藥物與變種病毒株的預印本研究（preprint，尚未經同儕評審）發現，Omicron產生的變異並未能逃過Paxlovid的作用，Paxlovid仍舊保持像是對Delta等變種病毒一致的藥物敏感性。

 

Molnupiravir口服前驅藥物

製造商：美國默沙東（Merck，又稱默克、MSD）公司

批准狀態：英國於2021年11月4日批准使用（第一個獲得批准用於治療COVID-19的口服抗病毒藥物），美國於2021年12月23日批准「緊急使用授權」（EUA），美國FDA尚未正式授權

機制：使病毒在複製過程中，發生RNA序列的錯誤複製，達到抗病毒的效果

劑型：一次以4粒200毫克膠囊的形式給藥，每12小時口服一次，持續5天，總共40粒膠囊。（仍以衛生福利部食品藥物管理署公布為準）

適用對象：針對後續容易引發重症的高風險族群，年齡在18歲以上，且臨床上不適用其他治療方式的確診者，評估的重症風險因子包括：60歲以上、糖尿病、肥胖（BMI30）、慢性腎臟病、嚴重心臟病、慢性阻塞性肺病、癌症。在確診COVID-19後，應在症狀出現後五天內盡快給予Molnupiravir。

注意事項：不建議將莫努匹拉韋用於懷孕的患者。根據動物實驗的生殖研究結果，Molnupiravir對孕婦給藥時，可能對胎兒造成傷害。未獲准用於18歲以下的患者，因Molnupiravir可能會影響骨骼和軟骨的發育生長。基於Molnupiravir對嬰兒的潛在不良反應，在治療期間和最後一次的使用4天內，不建議餵養母乳。

使用授權限制：

  • 未被授權用於年齡小於18歲的患者
  • 未被授權用於COVID-19住院患者的初始治療
  • 未被授權用於連續使用超過5天
  • 未被授權用於預防感染COVID-19（暴露前或暴露後的預防性投藥）

 

瑞德西韋（Remdesivir，商品名：Veklury）口服前驅藥物

製造商：美國吉利德科學公司（Gilead Sciences）

批准狀態：獲得美國FDA的正式授權，是第一款（也是迄今唯一）通過緊急使用授權後，再正式完整授權的COVID-19治療藥物。

治療對象：批准用在成人和兒童（年齡12歲以上，體重40公斤以上），且須住院治療的COVID-19患者，該藥物只能在醫院或能夠提供住院治療的醫療保健環境中使用。

其他：Remdesivir以EUA的授權形式，用在治療體重3.5-40公斤或12歲以下體重至少3.5公斤的COVID-19住院兒童患者。評估幼兒族群安全性和有效性的臨床試驗仍在進行中。

引用來源：

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7. https://www.businesswire.com/news/home/20211116005353/en/
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11. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-conditional-marketing-authorisation-paxlovid-pf-07321332-ritonavir-treating
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