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議題背景：

《科學》（Science）期刊接到舉報提出，科學家貝里斯拉夫．茲羅寇維克（Berislav Zlokovic）研究的治療腦中風新藥3K3A-APC以及臨床試驗，相關研究有造假的疑慮，舉報人建議應停止NIH資助的腦中風藥物3K3A-APC的試驗。這則消息可能引起關注和一般公眾擔憂，3K3A-APC目前是臨床試驗階段，還不是藥物。若3K3A-APC的研究真的造假，是否會嚴重影響到腦中風病患的治療和拖累藥物的研發？與修復腦神經細胞、降低腦血管傷害相關的理論和研究都是錯的嗎？

究竟目前科學家對中風的理解和治療方式是什麼？台灣科技媒體中心邀請專家釋疑。

相關資料：

1. Charles Piller (2023). “Whistleblowers and former lab members suggest star neuroscientist Berislav Zlokovic may have manipulated data that support a major stroke trial and important Alzheimer’s research”Science, November 13.
2. 3K3A-APC第二期臨床試驗報告：Lyden, Patrick, et al. "Final results of the RHAPSODY trial: a multi‐center, phase 2 trial using a continual reassessment method to determine the safety and tolerability of 3K3A‐APC, a recombinant variant of human activated protein C, in combination with tissue plasminogen activator, mechanical thrombectomy or both in moderate to severe acute ischemic stroke." Annals of neurology 85.1 (2019): 125-136.
3. Hosac AM. Drotrecogin alfa (activated): the first FDA-approved treatment for severe sepsis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2002 Apr;15(2):224-7. doi: 10.1080/08998280.2002.11927844. PMID: 16333441; PMCID: PMC1276518.
4. 3K3A-APC: A Novel Investigational Biologic Agent
5. 3K3A-Activated Protein C (3K3A-APC). (2019) Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, Cognitive Vitality Reports.

3K3A-APC是什麼？

• 3K3A-APC是改造後的活化蛋白C（activated protein C，簡稱APC），活化蛋白C的其中三個胺基酸變化後，成為3K3A-APC。
• ZZ Biotech生物科技公司改造活化蛋白C成為3K3A-APC，作為研發可治療中風、神經退化性疾病和慢性傷口癒合的潛力藥物分子。茲羅寇維克教授是ZZ Biotech的共同創辦人。
• 活化蛋白C在人體的主要功能，是藉由分解特定種類的凝血因子，以抑制血液凝集，也會間接的促進纖維蛋白溶解，以及降低血管受傷時產生的凝血酶（thrombin）。活化蛋白C可作為評估敗血症患者預後狀況的指標。
• 活化蛋白C作為治療敗血症的藥物時，主要的不良副作用是出血。ZZ Biotech生技公司表示改造活化蛋白C成為3K3A-APC，是為了減少出血的不良副作用。

專家怎麼說？

2023年11月16日
臺北醫學大學神經學教授兼醫學院副院長／臺北醫學大學部立雙和醫院中風中心顧問醫師 胡朝榮

科學（Science）期刊最近有一則報導，有吹哨者指出，美國衛生研究院資助3000萬美元的一項腦中風（梗塞）第三期臨床試驗的臨床前研究可能造假，以及第二期臨床試驗結果被過度解讀。因牽涉到神經科學著名學者及臨床試驗而引發大眾注目。

此事件提到的科學家是南加大（University of Southern California ) Zilkha神經遺傳學研究所（Zilkha Neurogenetic Institute）主任Berislav Zlokovic教授，他的研究主要聚焦在神經血管單元 （neurovascular unit），特別是外被細胞（pericyte）及腦血管障蔽（blood-brain barrier）在腦中風及阿茲海默症的角色。根據Science期刊統計，他在這幾個領域的研究發表都是世界頂尖，研究經費也很驚人，在美國衛生研究院的經費總數達到9300萬美金，還加上其他約2800萬美元的非政府經費。

此研究的主要分子是是3K3A-APC，活化蛋白C（Activated protein C ，APC）是一種具有抗凝血和細胞保護活性的蛋白酶，可保護神經元和腦血管的內皮細胞不受缺血性的損傷。美國食品藥品管理局（FDA）還沒有批准此藥物用於治療中風，而是已批准用於治療敗血症，然而嚴重出血是APC常見的副作用。APC的抗凝血活性是藉由水解其中兩種凝血因子後使血液無法凝集，而APC的細胞保護活性是因為活化PAR1受體（proteolytic activation of protease activated receptor 1）後啟動下游的抗發炎細胞訊息。改良後的3K3A-APC的抗凝血活性顯著的降低（< 10%），但同時保持完整的細胞保護特性。

因為吹哨者舉發，科學期刊啟動一個調查，意外發現Zlokovic教授團隊過去有關3K3A-APC的臨床前基礎研究有造假之嫌，目前南加大還在處理中。Science期刊的報導中提到有些專家認為Zlokovic教授發表的論文中有許多合作團隊，這些獨立實驗室的研究結果似乎都支持Zlokovic教授的發現，理論上他無法一手遮天，因此真相還有待進一步釐清，然而報導也提到，不少參與調查的學者都認為，根據他們審查研究論文的資料，Zlokovic教授實驗室造假的機會很高。

1.  缺血性腦中風藥物這個領域的研究若有造假，會對缺血性腦中風的研究造成什麼影響？會影響缺血性腦中風藥物研發的方向嗎？

應該還不至於改變藥物研發的方向，目前治療中風的領域還有許多其他方向的轉譯研究及臨床試驗正在進行中。減少治療後併發症的3K3A-APC只是其中一部份。

2. 目前科學家對缺血性腦中風成因的了解有哪些？治療上除了「促進新的腦細胞生長」、「降低腦血管損傷」外，其它的假說和藥物發展現況？

缺血性腦中風發生後，對腦組織的傷害機制包括興奮性胺基酸、早期調控基因表現、氧化壓力、神經發炎、神經滋養因子，以及血管新生等，每個機轉都有對應的治療方案，但臨床試驗都還未成功。

目前缺血性腦中風的有效治療方法，只有在有限時間內再次疏通病人阻塞的血管，因此發病後4.5小時內做靜脈溶栓，或24小時內血管內取栓，已成為標準化的治療方式。然而靜脈溶栓或血管內取栓都會增加腦梗塞後出血的風險，有些病人因此必須接受血塊移除及腦減壓手術，甚至因此喪命，因此減少治療後併發症成為臨床及神經科學界的重要研究議題。

腦血管障蔽在腦中風中遭到破壞，導致再疏通的血管內血液溢出，進入腦中風的腦組織，一直被認為是腦梗塞後出血的主要原因之一，而且腦血管障蔽損傷也是另一個缺血性腦中風重大併發症，也就是腦水腫的主因。

在缺血性腦中風（梗塞）的臨床試驗中，3K3A-APC合併使用在靜脈溶栓、血管內取栓，或溶栓後取栓的病人身上，希望可以降低腦梗塞後出血及腦水腫的風險。專家回顧3K3A-APC第二期臨床試驗（RHAPSODY Trial）發現，安慰劑的組別在接受標準治療的時間比藥物組慢，甚至有幾例超過標準治療的時間，在「時間即是腦」的概念下，治療組的療效可能被高估，而「療效」主要的指標只是出血體積較小，臨床預後改善的指標似乎不夠明確。另外在第一週44位安慰劑的組別只有1人死亡，但在66位的治療組中則有6位死亡，雖然在1個月的死亡率兩組相當，但也因此讓人擔心3K3A-APC的安全性。

3. 您建議一般民眾如何看待缺血性腦中風新藥研究可能造假的事件？

神經科學及腦中風專家們還是會持續努力研究與做臨床試驗，不會放棄。因為急性中風的治療都是在緊急情況下要決定，研究疑似造假的事件難免會影響病患參加臨床試驗的意願。但我還是鼓勵可以儘量參加，除了可以有機會得到最新的治療外，也可以得到更好的醫療照顧。醫療界也需要自律，不傷害病人永遠是醫界不可跨越的紅線。

對缺血性腦中風的研究而言，神經科學界已經累積許多分子機轉的知識，從興奮性胺基酸、氧化壓力、神經發炎、細胞凋亡、到血管新生等，其中總是被寄予厚望的是神經保護的機轉，期望能有效降低神經細胞的損傷，讓神經細胞可以在缺血狀態存活更久。基礎研究也不乏成功的案例，然而大多數臨床試驗都仍以失敗收場，這些連續性且複雜的分子機轉，很難有單一性的解決方法，特別是理論上需要在「對的時間點」給予「精準的」藥物介入或治療，在臨床上並不容易，目前成功的治療仍僅限使用疏通血管的方法，也就是溶拴及取拴，或兩者並用的方式，未來基礎研究到臨床的轉譯研究仍然至關重要。