議題背景:

美國吉利德科學公司(Gilead Sciences, Inc.)最初研發的瑞德西韋(Remdesivir),原先是治療伊波拉病毒患者的抗病毒藥物,今年初COVID-19疫情開始從中國蔓延到全球,一名35歲男性在1月15日從中國武漢返回美國華盛頓州後,確診感染了新冠病毒,在發病後的第9天發展成肺炎。
在發病後的第11天,患者接受尚在人體臨床試驗階段的抗病毒藥物「瑞德西韋」治療,在第11天與第12天分別採檢鼻咽、口咽樣本結果,顯示病毒數量有減少的趨勢。此臨床案例處置流程發表在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)的研究報告,多項以瑞德西韋開始作為感染COVID-19患者治療用藥的人體臨床試驗計畫

第一項試驗計畫

由美國國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)負責的ACTT 試驗計畫(NCT04280705,持續收案),試驗地區主要以美國本土為主。該研究可用於評估其他研究治療方法,並招募美國和世界其他地區的參與試驗者。臨床初步結果於5月22日,發表在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)。

第二項試驗計畫

由中國中日友好醫院曹斌教授團隊負責,分別評估已出現嚴重臨床表現的患者(NCT04257656,結案)與已住院但未有明顯疾病臨床表現的患者(NCT04252664,暫停執行)。測試瑞德西韋作為新型冠狀病毒的潛在治療方法之安全性和有效性。吉利德公司免費提供研究藥物、研究設計和行為方面的意見。嚴重臨床表現患者的臨床試驗結果已於4月29日,發表在《刺胳針》(The Lancet)。

第三項試驗計畫

吉利德公司主導的SIMPLE 試驗計畫(NCT04292899, NCT04292730, 試驗中),台灣三間大型醫學中心共同參與,持續進行安全性和有效性試驗,並從初始階段的試驗397位患者,擴大試驗人數到6000位。

2020年05月26日
基隆長庚醫院急診醫學科主治醫師/長庚大學臨床資訊與醫學統計研究中心副教授陳冠甫

1. 我們應如何正確理解,中國臨床計畫的試驗結果,與美國國家過敏和傳染病研究所負責的試驗結論為何不同?之間的臨床狀況與病程差異為何?

今年4月和5月醫學權威期刊《刺胳針》和《新英格蘭醫學期刊》中分別刊登了中國與美國執行的瑞德西韋「隨機對照臨床試驗」(randomized controlled trial, RCT),樣本數分別為237和1063位新冠肺炎患者,兩個臨床試驗在期中分析(interim analysis)的結果不同,需要探討的有兩點:瑞德西韋到底有沒有效果?是什麼因素影響了這兩個重量級研究結果的不同?

如同美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·佛奇(Anthony Fauci)的評論,雖然中國試驗團隊發現瑞德西韋未能幫助病患更快痊癒、對於死亡率及體內病毒量沒有影響,但發現瑞德西韋有更多的副作用而提前結束,因此未能收到預期具統計學效力的453人樣本數,但不應被過度解讀

2. 臨床試驗的條件不同與臨床終點的設定差異,是否影響瑞德西韋作為抗COVID-19治療用藥的不同判別結果?

進一步細究兩個臨床試驗的設計,可以發現幾個不同,雖然兩個試驗都採取臨床研究中最能避免產生偏誤(bias)的隨機、多中心、雙盲及對照組試驗,但中國試驗使用少見且需要更多樣本數的2:1治療組與對照組比例中[註1],准許同時使用其他抗病毒及類固醇藥物;美國試驗則是禁止患者在進入試驗之後使用任何未經核准的藥物治療,並且使用了較少見到的調整性試驗設計,使其在試驗期間多次改變樣本數,從原本527人修改到大於1000人且尚未結束收案。

3. 目前的臨床試驗結果,是否可得出瑞德西韋能有效改善COVID-19患者的臨床狀況或縮短病程?

事實上,中國試驗在收案期間,因為收案人數落後,將試驗終點從單日修改成多日測量[註2],希望能夠達成較高的統計效力,然而期中分析的結果讓這個希望也未能實現。最後在美國試驗中的子族群分析,甚至進一步揭露瑞德西韋在亞洲人種可能較無效果的訊息。然而,一般期中分析的結果,往往只有在副作用過大,或試驗藥物非常有效時才會中斷試驗進行。

在中國試驗進行一半,治療組出現部分身體狀況較差,慢性病患者較多、呼吸頻率較快的情況下;再加上,不清楚在美國試驗中,亞洲人種在症狀嚴重程度分佈的情況,我們不應過度悲觀認定「試驗結果在亞洲人種發現瑞德西韋未有改善病症的效果」。

4. FDA緊急使用授權EUA與正式授權,兩者在使用瑞德西韋治療上有何主要區別?是否須達到特定條件或符合資格的對象才可使用?

在疫情緊急下,美國食品藥品管理局(FDA)宣布授予瑞德西韋緊急使用授權(emergency use authorization, EUA)可用於治療新冠肺炎重症患者。一般FDA在評估了兩個以上的大型臨床試驗之後,才會授權藥物的使用。而目前我們能得到的證據有限,雖然得到美國FDA的緊急使用授權,但瑞德西韋的效果和副作用,還有許多未知之處,意味著當臨床醫師和患者判斷治療決策時,應該要一同評估這些未知因素。

相關利益聲明: 無。

 

2020年05月28日
國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師 齊嘉鈺

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染造成的全球大流行至今仍然沒有確認有效的治療藥物,被高度期待的是尚未正式批准上市的新藥瑞德西韋。瑞德西韋原先是用來對抗伊波拉病毒,但是臨床試驗發現治療效果並不突出,如今卻意外發現具抑制冠狀病毒的效果,因此從1月開始進行了一系列的臨床試驗,近期也陸續以文獻或新聞稿等方式揭露部份大型臨床試驗的結果。最受到注目是在中國湖北進行的臨床試驗(NCT04257656)、美國國家過敏和傳染病研究所負責的ACTT試驗計畫(NCT04280705)以及另一項由Gilead公司主導的SIMPLE 試驗計畫(NCT04292899, NCT04292730)。台灣加入的是SIMPLE 試驗計畫,其完整結果尚未公佈。

1. 我們應如何正確理解,中國臨床計畫的試驗結果,與美國國家過敏和傳染病研究所負責的試驗結論為何不同?之間的臨床狀況與病程差異為何?

在中國湖北省10家醫院進行隨機雙盲、有安慰劑對照組的臨床試驗,結果於4月29日發表在《刺胳針》。收案237名患者,158人使用瑞德西韋為治療組,79人為對照組。結果顯示,在病況改善的時間(治療組21天,對照組23天)、28天後的死亡率(治療組14%,對照組13%)以及RT-PCR測不到病毒的時間,治療組與對照組之間並沒有達到統計學的差異。不良反應的比例上,治療組65.2%,對照組64.1%;治療組有18名患者(11.6%)因此而提前終止用藥,對照組則只有4人(5.1%)。最終,該臨床試驗由於新增確診病患人數不足因此提前終止收案。

美國國家過敏和傳染病研究所負責的ACTT 試驗也是一項隨機雙盲、有安慰劑對照組,且是多國多中心(包括美洲47家、歐洲22家及亞洲4家醫療中心)的臨床試驗,並於5月22日發表在《新英格蘭醫學期刊》。試驗總計分析1059名案例,治療組的平均康復時間為11天、14天後死亡率7.1%;對照組的平均康復時間為15天、14天後死亡率11.9%。結果顯示藥物治療能縮短四天的病程,且明顯達到統計上意義(康復速率比, 1.32; 95% CI, 1.12 to 1.55; P<0.001);雖然死亡率在統計上沒有差異(p=0.059),但治療組的死亡率有降低趨勢, 研究結果中針對「死亡率」提到,治療組 7.1%,對照組11.9%,數字上有降低,但沒有達到統計學上的意義;在嚴重不良反應上,治療組及對照組分別為21%及27%。[1]

2. 臨床試驗的條件不同與臨床終點的設定差異,是否影響瑞德西韋作為抗COVID-19治療用藥的不同判別結果?

解讀瑞德西韋臨床試驗結果時應特別注意,兩個臨床試驗在收案及分析上有許多差異。

中國試驗中,治療組和對照組有些條件是不對等的,患者原先有慢性病的比例(包括:高血壓、糖尿病、冠狀動脈心臟病),大多都是治療組的比例較高;試驗過程中,病患可同時使用其他抗病毒藥物,包括干擾素、抗愛滋病毒用藥洛匹那韋–利托那韋(lopinavir–ritonavir)[註3],也允許使用類固醇(比例達66%);治療組在症狀出現超過10天後才給藥的比例稍高[註4]。以上因素可能會影響瑞德西韋的療效,例如使用類固醇的時機和用量可能會改善重症病患的死亡率,但也可能延遲病毒的清除,因而減弱治療組瑞德西韋抑制病毒的效果[註5]。另外,中國的研究中也提到,如果僅分析發病後10天內給藥的患者,顯示治療組有效縮短恢復的時間。

相較之下,美國的ACTT 試驗中,案例平均年齡較低(59歲,中國約66歲)、種族的分佈較多樣(其中白種人佔多數,53.2%)、治療組給藥的時間較早(9天,中國約11天)、治療組中需要使用侵入性呼吸器或葉克膜治療的比例也較高(23%,中國0%)。因兩個臨床試驗有許多基本條件的差異,所以結果不應相互比較或單從數字來解讀。

3. 目前的臨床試驗結果,是否可得出瑞德西韋能有效改善COVID-19患者的臨床狀況或縮短病程?

兩個臨床試驗皆無法回答瑞德西韋對亞洲人是否療效較差。雖然與中國的試驗相比,美國的ATCC 試驗收案的患者以白種人居多,整體結果分析也發現治療組恢復時間較短,但不代表對其他種族的病患沒有療效。因為ATCC試驗計畫在設計時,「種族」並非最重要的分析目標。以ATCC試驗中的亞洲人為例,在恢復時間的分析上,治療組與對照組沒有達到統計學上的差異,原因可能是收案人數不足、兩組間病患潛在疾病或是年齡的分佈不均、嚴重程度不同等。

從目前已發表的療效分析結果來看,至少在縮短恢復時間上,瑞德西韋仍是值得樂觀看待的。不過,不能忽視兩大型臨床試驗中都發現治療組和對照組出現一定比例的嚴重不良反應,顯示COVID-19會廣泛的影響病患的血球、電解質平衡及肝功能等,即使在ATCC試驗計畫中治療組的死亡率仍達到7.1%。因此,嚴謹的支持性療法,並繼續尋求其他可能具有療效的抗病毒藥物,才是幫助病患渡過難關的務實作法。

 

2020年06月02日
生物技術開發中心化學製藥研究所副所長 莊士賢

瑞德西韋與法匹拉韋都是抑制病毒的RNA聚合酶(RdRp, RNA-Dependent RNA Polymerase),瑞德西韋的療效在不同人種會有差異,可能是因為代謝途徑中的特定酵素表現量有差異,例如:法匹拉韋可能與不同人種的酵素(HGPRT)表現量差異有關[7][8]。不過瑞德西韋的療效是否存在人種上的差異,仍需更多研究與臨床結果證明。

疫苗的開發與藥物不同,藥物是使用在病患,疫苗則是在健康志願者的大規模試驗,因此疫苗臨床試驗首重的是安全性。一般可接受的嚴重不良反應致死率為10萬分之一,緊急授權法案可能會授權放寬。而近期Moderna公司的核酸疫苗試驗顯示,研發出COVID-19疫苗是有可能成功的,不同於HIV、HCV的疫苗試驗無法出現抗體。

1. 我們應如何正確理解,中國臨床計畫的試驗結果,與美國國家過敏與傳染病研究院負責的試驗結論為何不同?之間的臨床狀況與病程差異為何?

兩篇研究的設計與條件不同,所以不能做比較,只能描述在特定族群、投藥方式等條件下與對照組有無顯著差異,另外在臨床試驗中認定的輕重症標準、陰性定義標準等前提也需考量。藥物在不同族群可能有不同療效,但至少能確定適用於什麼種族、劑量等。

2. 目前臨床試驗結果與研究,是否可得出Remdesivir能有效改善COVID-19患者的臨床狀況或縮短病程?

NEJM的一篇研究認為抗愛滋病毒用藥洛匹那韋–利托那韋對重症無效[9];中國兩個臨床試驗顯示法匹拉韋對重症效果不佳[10][11];奎寧的效果則仍不明確[12][13],不過目前包括瑞德西韋在內,仍不應對上述的抗COVID-19藥物是否具有療效下結論。

3. 是否可以請老師解析目前已知有潛在發展的抗病毒藥物有哪些?及臨床研究結果或機轉?

新藥的開發曠日廢時,最終必須找到合適的族群、劑量、投藥方式、風險與副作用等,不是3到6個月就能完成,這也是新冠肺炎藥物開發所面臨的問題而非收不到確診案例。台灣疫情現況已趨緩,但國衛院與科技部仍持續開發其他的新藥。

4. FDA緊急使用授權EUA與正式授權,兩者在使用Remdesivir治療上有何主要區別?是否須達到特定條件或符合資格的對象才可使用?

台灣有類似的EUA但涉於民情未使用,美國實際使用的狀況也不多。相關法規單位會做風險評估,非藥物會較容易通過,如快篩試劑。一旦開了先例,會留下國家不尊重智財的印象。瑞德西韋原先是伊波拉試驗用藥,法匹拉韋則已使用在治療流感,都會與治療COVID-19的劑量不同,理論上應先進行第一期試驗,但因各國援引緊急法案,很多臨床實驗直接跳至第三期,做緊急授權使用。

法匹拉韋目前已由日本提供超過53國使用,台灣也包含在其中。現在已有多個國家在執行法匹拉韋的臨床試驗與研究,包含日本、中國、泰國、印度、伊朗、俄羅斯、孟加拉等,因此台灣應更加著重在研發新的抗病毒用藥,才能保有藥物研發及授權的能力。

註釋

[註1] 2:1治療組與對照組比例,代表的可能是研究者對於藥物效果的期待,或倫理的考量,以致增加了試驗組的比例;問題就是需要更多的樣本數才能加增統計效力。

[註2] 多日測量,目的是可以增加統計效力,但分析的複雜度會增加。

[註3]是常用的抗愛滋病用藥。在新冠肺炎疫情中,也作為抗新型冠狀病毒的試驗用藥之一。

[註4] 中國發表在Lancet的那篇研究討論中有提到,當時在武漢因為病床數有限,因此許多病患可能在症狀出現後比較多天才入院治療,以至於在疾病相對較晚期才被收案。[2]
[註5] 類固醇對冠狀病毒感染的影響現在還眾說紛紜,有研究認為早期使用類固醇會延遲SARS病毒的清除時間[3],但是也有研究發現類固醇可能降低COVID-19重症病患的死亡率[4]。

 

瑞德西韋主要人體臨床試驗計畫

1. Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT),NCT04292730, Estimated Study Completion Date : April 1, 2023.

2. A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19, NCT04257656, Actual Study Completion Date : April 10, 2020.

3. A Trial of Remdesivir in Adults With Mild and Moderate COVID-19, NCT04252664, Estimated Study Completion Date : April 27, 2020.

4. Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19),NCT04292899, Estimated Study Completion Date : May 2020.

5. Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment, NCT04292730, Estimated Study Completion Date : May 2020.

參考文獻

[1] Beigel, John H., et al. "Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report." New England Journal of Medicine (2020).

[2] Wang, Yeming, et al. "Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial." The Lancet (2020).

[3] Lee, Nelson, et al. "Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients." Journal of clinical virology 31.4 (2004): 304-309.

[4] Veronese, Nicola, et al. "Use of corticosteroids in coronavirus disease 2019 pneumonia: A systematic review of the literature." Frontiers in Medicine 7 (2020): 170.

[5] NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.

[6] Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues Emergency Use Authorization for Potential COVID-19 Treatment.

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