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結論：

1. 研究指出腸道菌群與 COVID-19 感染後長期後遺症之間的複雜關聯性。腸道菌的組成，可能會影響個人是否容易產生 COVID-19長期症狀，或許有潛力可用來預測病患可能會出現的新冠長期症狀。
2. 目前尚未能得知腸道菌相與肺炎長期症狀的因果關係，還不知道是腸道菌相導致長期症狀，還是長期症狀造成腸道菌相的變化。也需要有患者出院後持續量測的病毒與腸道菌數據。
3. 雖然研究發現有新冠長期症候的患者，腸道益菌減少，害菌增加，但是研究中減少的益菌中，不包含常見的市售益生菌。而且無法區分同一種細菌中，不同菌株的功能，最好不要期待益生菌的補充可以防範罹患武漢肺炎、重症，或長期症狀。

議題背景：

今（2021）年1月26日，國際期刊《腸道》（Gut）發表一篇來自香港中文大學內科及藥物治療學系黃秀娟教授團隊的研究，使用全基因體定序方法（shotgun metagenomic sequencing），分析106名在體內感染源清除後四周仍有症狀的COVID-19確診者，其糞便中的細菌組成，探討與COVID-19急性期後的綜合症狀（Post-acute COVID-19 syndrome；PAC）之關聯。

研究比較有、無新冠長期症狀的患者，發現兩者腸道菌的組成不相同。研究指出，不同的腸道菌組成可能會發展出不同的新冠急性期後綜合症狀，腸道菌的組成有潛力可以用來預測感染新冠的病患可能出現的PAC症狀。

研究文獻：

• Liu Q, Mak JWY, Su Q, et al. (2022)“Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome”. Gut Epub ahead of print: Jan 25. doi:10.1136/ gutjnl-2021-325989

專家怎麼說？

2022年01月25日
臺北醫學大學醫學資訊研究所副教授 吳育瑋

1. 此篇研究為什麼重要？

這篇香港中文大學進行的研究，主要為觀察與比較Long COVID患者（亦稱為COVID-19長期症狀，也就是罹患武漢肺炎並康復後數月至半年以上仍會產生持續性不適症狀的病人，比如持續疲勞或腦霧記憶力衰退等）的腸道菌相變化。研究人員觀察到肺炎長期症狀患者的腸道菌組成，比起未罹病者或罹患肺炎但未產生長期症狀者，有明顯的不同，而最主要的差異包括益菌（例如普拉梭菌）減少，以及致病菌（例如瘤胃球菌）增加。由於文獻中這些減少的益菌可能與人體的免疫調節功能有關，研究人員因此推測這些菌的減少有可能是造成COVID長期症狀的原因之一。除此之外，研究人員還提出罹患武漢肺炎的患者可以透過入院時的腸道菌檢測，預測患者是否會有產生長期症狀的可能性，並適時地予以追蹤與協助。

2. 此研究有哪些限制？

本篇研究最主要的限制是因果關係不明朗。換句話說，究竟是腸道菌相導致長期症狀，還是長期症狀造成腸道菌相的變化，亦或是兩者由某未知原因所共同影響，目前尚未能得知。本篇的研究人員也認知到這件事，在開頭說明這是篇觀察性研究，另也在討論處提到尚有許多可能的原因如飲食、生活型態，以及藥物使用也會影響到腸道菌相。

另一項限制在於，雖然招募了106名武漢肺炎患者進行研究，但其中超過75%為長期症狀患者。這種數據不平衡的現象或多或少會造成某種程度的數據偏差。因此雖然研究初步數據解讀合乎預期（有害菌增加、益菌減少），但後續還需要其他研究進行驗證。

另外，本篇的研究方法為檢視細菌族群的增加或減少；然而同一種細菌的不同菌株還是有著功能上的差別。例如，同樣是大腸桿菌，但有些菌株可以長住在人類腸道裡相安無事，有些則會分泌毒素讓人類中毒。本篇的研究方法無法區分同一種細菌中，不同菌株的功能。因此雖然能夠透過文獻得知某些細菌為可能的益菌或害菌，但整體解讀上還是要特別小心，不能一竿子打翻一船細菌。

3. 吃益生菌是否可避免COVID或重症？

對一般大眾來說，本篇研究可能會造成「腸道菌相的改變會直接影響到是否罹患肺炎長期症狀」的錯誤印象。除了腸道菌相與肺炎長期症狀的因果關係尚未釐清之外，這篇研究中減少的益菌也不包含常見的市售益生菌。更重要的是本篇研究無法釐清菌株功能差異性，因此即使某一種益生菌產品中含有本篇研究提到的某種益菌，但仍然無法針對益菌菌株對症下藥。因此雖然個人不反對平日照建議劑量補充益生菌，但最好不要期待益生菌的補充可以防範罹患武漢肺炎、重症，或長期症狀。

4. 本研究對未來研究肺炎長期症狀的有哪些幫助？

由於腸道菌已知與幾乎所有疾病（包括心理疾病），都有著某種程度的關聯性，因此即使絕大多數的疾病與腸道菌之間的因果關係仍不明，但關聯性的存在，意味著我們可以透過腸道菌相進行預測，判斷病人是否會有長期性的肺炎症狀。當然在現階段（包括本篇研究）的預測效果仍然不夠好，但相信透過更多更大型的研究持續進行與發表，我們將能夠得到越來越好的預測準確率，讓病人獲得更好的照護。

2022年01月24日
國立陽明交通大學生理學科暨研究所助理教授 吳莉玲

新冠病毒除了會感染呼吸道，也會影響腸道菌群，在糞便樣本中可以檢測出新冠病毒，顯示COVID-19與腸道菌群有著密不可分的重要性。此篇剛發表在《腸》（Gut）期刊的研究，評估COVID-19患者康復後6個月持續性的腸道菌群失調，造成COVID-19急性期後的長期症候群（Post-acute COVID-19 syndrome；PACS）與嚴重程度。研究結果顯示不同的腸道菌組成，可能會發展出不同的長期新冠症狀（PACS），這說明了​​人類腸道菌群可能在PACS的發展中發揮至關重要的角色。

此研究也可以提早瞭解腸道菌群在PACS患者的不同症狀、對宿主免疫有益的多種共生菌的豐富度，以及發現PACS患者的糞便微生物群中，會減少產生丁酸鹽（Butyrate）的細菌。產生丁酸鹽的微生物可以保護宿主免受壓力的許多負面影響，包括脫髮和焦慮。另外，已知若喪失具有免疫調節功能的幾種共生菌（雙歧桿菌、羅氏桿菌、糞桿菌等），和PACS患者持續產生的症狀有關， 而這幾種細菌產生的短鏈脂肪酸，已被證明有助於免疫反應，可抗菌和抗發炎。

所以，個人的腸道菌群可能會影響個人是否容易產生 COVID-19長期症狀，腸道菌的組成有潛力可以用來預測感染新冠的病患可能會出現的PACS症狀。此研究指出腸道菌群與 COVID-19 感染後長期後遺症之間的複雜關聯性，但這項研究可能受到許多未知因素的限制，包括宿主環境、飲食、生活方式、藥物等。

此外，每個人的腸道菌群都不相同，需要對照每個疾病不同病患的嚴重程度。還有一點值得注意的是，研究結論不一定能套用在來自不同國家或地區的 COVID-19 患者，由於患者出院後沒有重複量測病毒，無法確定有新冠長期症狀患者的病毒活動持續時間，需要更進一步的研究，來了解是否能調整腸道菌以減輕不同的新冠長期症狀。

在清除新冠病毒後長達 6 個月，改變腸道菌群的組成與新冠長期症狀患者的持續症狀，也突顯了腸道菌群如何參與宿主免疫反應和長期新冠症狀，同時需進一步加入血清學和免疫學數據以進一步了解 COVID-19患者感染後持續症狀的分子機制。