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預測蛋白質結構獲諾貝爾化學獎 專家：大幅減少研發成本增加準確性

發稿時間：2023年10月9日

發稿單位：台灣科技媒體中心

今（2024）年的諾貝爾化學獎，由大衛．貝克（David Baker）、德米斯．哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰．瓊珀（John M. Jumper）獲得殊榮，貝克成功創造了全新類型的蛋白質，而哈薩比斯和瓊珀開發了一種人工智慧模型來解決預測蛋白質複雜結構的問題。台灣科技媒體中心邀請四位專家解析研究重要性，台灣科技媒體中心總結，今年諾貝爾化學獎得主突破傳統限制，加速了蛋白質結構的預測和設計，對各領域帶來革命性進展。

中央研究院生物化學研究所副研究員吳昆峯表示這次獲獎的大衛．貝克，重要的研究突破之一，是發展出一套軟體Rosetta，設計出全世界第一個跳脫自然界演化法則的酵素，而且後續以實驗驗證酵素的結構和功能，都與預測相符。

吳昆峯說，因為近年AI的發展，貝克的研究團隊開發了更新的RoseTTAFold，跟Google的AlphaFold模型很像，並使用RoseTTAFold設計出長度約為抗體十分之一、很小的蛋白質，能夠抑制新冠病毒感染細胞。目前這個蛋白質已經進入第一期臨床試驗，近年也結合預測和設計蛋白質的技術，設計新的蛋白質抗體。吳昆峯認為獲獎者的研究加速了抗體開發的過程，節省大量時間和資源。

吳昆峯以自己的研究為例指出，他正在使用預測蛋白質的AI模型，設計出新的人工蛋白質，以加速分解體內不需要的蛋白質成小片段再回收，這個過程是維持細胞正常生理功能的機制之一，而設計出可以有效調控、分解蛋白質的人工蛋白質，可精準控制細胞活性，應用到疾病治療。

國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授黃介嶸認為，三位獲獎者的研究得諾貝爾化學獎，實至名歸。黃介嶸指出從胺基酸序列預測蛋白質結構的挑戰在於，明明已知蛋白質只用20種胺基酸做不同長短的線性排列組合，每一個原子都知道，卻難以計算出它的結構，這是科學界很大的瓶頸。直到2011年電腦的硬體和技術進步，才有學者根據基本的物理，用電腦運算，預測出較為單純、結構不複雜的蛋白質。

黃介嶸提到，自1994年起科學界定期舉辦競賽，讓各研究團隊從已經投稿但尚未發佈的胺基酸序列來預測蛋白質結構，看哪個團隊能成功預測出符合實驗的結果，但多年都沒有團隊取得好的成果，可見預測蛋白質結構的挑戰性。黃介嶸指出，2020年時，AlphaFold2很成功地從已知的胺基酸序列和蛋白質結構，預測大部分未知的蛋白質結構，且跟原本科學家想使用原子和基本的物理來計算結構的方法不同。

黃介嶸分享15年前曾想加入貝克實驗室做博士後研究員，傳統上認為有折疊的蛋白質才具有功能，但自己想研究另一類沒有折疊結構卻仍有功能的蛋白質，即無序蛋白質或無結構蛋白，可惜沒有成功說服貝克做這方面研究。黃介嶸也補充，AI模型目前無法應用在預測沒有結構的蛋白質，可能也是這類方法的限制和未來的挑戰。

中央研究院生物化學研究所研究員徐尚德指出，預測蛋白質結構的研究領域，一開始只能侷限在較小的蛋白質。生物體有非常多種蛋白質，例如人體有二到三萬種蛋白質，大腸桿菌有三千種，雖然物種差異很大，但有很多蛋白質有相似的序列和結構，用這些相似點，幫助早期科學家歸納出胺基酸序列，決定蛋白質立體結構的法則，也可設計出過去難以從自然界找到的蛋白質。

徐尚德提到，貝克開發出最新、有生成式AI功能的模型來預測蛋白質結構（RoseTTA diffusion），使用過去已知的知識、創造未知，使得蛋白質的研究和應用有爆炸性的突破，在生技產業上非常有潛力。三位得學者的研究，不只是預測出生物醫學領域的蛋白質，還可以跨物理化學領域，生成新的物質，是非常了不起的成就。

徐尚德說自己曾在一些場合遇到得獎者貝克，貝克即使已經六十多歲，卻仍有很多新鮮的想法，常與研究團隊討論並充滿好奇心。

國立清華大學化學系助理教授楊自雄說，另兩位得獎者，哈薩比斯與瓊珀的研究重點，是做到只要有胺基酸序列，即可預測出靜態的蛋白質結構。楊自雄指出，其實2013年的諾貝爾化學獎得獎領域，也是要解決蛋白質結構預測的問題，但是當時預測蛋白質結構的準確率低，且耗時太長，而2020年AI預測蛋白質結構的準確率已達90%。楊自雄認為，化學和生醫領域過往耗費大量時間預測蛋白質結構，試錯的過程很長，這次得獎的研究讓預測蛋白質結構的過程更有效率。這些模型還讓研究者能直接用胺基酸序列提問，以生成需要的蛋白質結構，降低生成結構的的成本，加速研究與應用的可能性。