聯亞生技COVID-19疫苗:UB-612(S1-RBD-sFc融合蛋白與Th和CTL胜肽免疫原)

第一期臨床試驗期中分析:
評估 3 種不同劑量的UB-612疫苗在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性(高、中、低劑量每組20人,且皆在第28天接種第二劑)
結果:安全性與耐受性良好,所有受試者未出現嚴重不良反應。在免疫原性反應方面,高劑量組之中和抗體效價在施打第二劑後14及28天之血清陽轉率(seroconversion rate)達100%,而中和抗體之幾何平均效價(Geometric Mean Titer, GMT)增加40倍以上。
→主要完成日:2021/01/18
→台灣總試驗人數:60人
→試驗編號:NCT04545749

第二期:評估 UB-612 在青少年、青年和老年人的免疫原性、安全性、耐受性
→預估主要完成日:2021/06/30
→台灣總試驗人數:3850人(其中疫苗組:3850人,對照組:3850人,比例為1:1。另各組招收青年385人作為補充組)
→試驗編號:NCT04773067

6/27更新解盲資訊

二期之主要評估結果:

UB-612疫苗安全性與耐受性良好,所有受試者未出現與疫苗相關的嚴重不良反應。

安全性數據:接種UB-612的局部不良反應,注射處疼痛的比率,疫苗組為64.59%,安慰組為23.33%;注射處紅腫的比率,疫苗組為34.06%,安慰組為 5.61%。接種UB-612的全身性不良反應,發燒的比率,疫苗組為1.93%,安慰組為 1.81%;疲倦的比率,疫苗組為37.47%,安慰組為 38.34%;頭痛的比率,疫苗組為17.01%,安慰組為 18.63%;腹瀉的比率,疫苗組為10.23%,安慰組為 9.95%;肌肉疼痛的比率,疫苗組為35.69%,安慰組為 17.72%。

免疫原性反應:抗體效價在施打第二劑後28天之血清陽轉率(seroconversion rate)於成年(19至64歲)施打疫苗組達95.65%,於年長者(65歲以上)施打疫苗組則達88.57%;中和抗體效價為102.3,與一期臨床試驗結果相近且符合預期,疫苗批次間的結果也符合EUA的標準。二期臨床期中分析結果符合預期,且在放大約20倍受試者人數之情況下,可重複第一期臨床試驗結果。除此,於變異株有效保護力部分,從一期受試者檢體分析顯示,B-612誘導出的中和性抗體對印度delta株的效價仍保持同一水平。

聯亞生技將於六月底遞交期中分析報告及其他技術文件至食藥署進行緊急使用授權審查,並加速推動印度11,000名受試者之第三期臨床試驗。

第二/三期:評估 UB-612 在年滿18歲的成人中,安全性、免疫原性和有效性。
試驗特性:隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、劑量反應研究
→預估主要完成日:2023/03/22
→總試驗人數:7320人(依據年齡分配:18-59歲,60歲以上分層,所有受試者皆間隔28天接種2劑)
→試驗編號:NCT04683224

高端COVID-19疫苗​:MVC-COV1901(SARS-CoV-2 S-2P棘蛋白)

在臨床前試驗中的動物實驗結果表明,接種兩劑的大鼠對D614G、英國變種(B.1.1.7)、南非變種(B.1.351)仍保有有效的中和效價,在臨床第一期的受試者對南非變種(B.1.351)的中和能力則降低了較多。

第二期試驗重點:評估 MVC-COV1901(含佐劑)在健康受試者的安全性、耐受性和免疫原性
試驗特性:隨機、前瞻性、雙盲、多中心、多地區研究
→預估主要完成日:2021/06(於6/10對外發布解盲結果)
→台灣總試驗人數:3700人(其中疫苗組:3180人,對照組:530人,比例為6:1。)
→試驗編號:NCT04695652

5月28日達到所有受試者第二劑疫苗施打後一個月、以及中位數受試者追蹤二個月 於6月10日下午1點召開由獨立科學專家組成的IDMC獨立數據監測委員會(Independent Data Monitoring Committee)會議,進行期間分析解盲。

在盲性狀態下,上傳至第三方臨床試驗受託機構:美商CRO公司Clinipace,進行數據彙總整理與分析。於6月10日下午1點召開由獨立科學專家組成的IDMC獨立數據監測委員會(Independent Data Monitoring Committee)會議,進行期間分析解盲。

6/10更新解盲資訊

二期之主要評估結果:

  • 全身性不良事件分析(所有事件,不區分等級),發燒比率:疫苗組為0.7%,安慰劑組0.4%;疲倦比率:疫苗組為36.0%,安慰劑組29.7%;肌肉痠痛比率:疫苗組為27.6%,安慰劑組16.6%;頭痛比率:疫苗組為22.2%,安慰劑組為20.0%;腹瀉比率:疫苗組為15.1%,安慰劑組為12.6%;噁心嘔吐感比率:疫苗組為7.7%,安慰劑組為6.7%。
  • 局部不良反應最主要的局部不良反應為注射部位疼痛感,疫苗組受試者為71.2%,安慰劑組為23.3%,且多數為輕度;其他預期的局部不良反應比率也都是疫苗施打常見局部反應,不逐一敘明。
  • 血清陽轉率:分析數據顯示,不分年齡疫苗組的血清陽轉率為99.8%,安慰劑對照組陽轉率則為0,統計檢定力P值為<.001。顯示疫苗組受試者在接受兩針疫苗施打後,幾乎全數成功誘發免疫反應。
  • 中和抗體幾何平均效價GMT及GMT倍率比值:數據結果顯示,不分年齡組情況下,疫苗組第二劑疫苗接種後第28天,中和抗體幾何平均效價為662, GMT倍率比值為163倍增加。而20~64歲疫苗組族群,血清陽轉率為99.9%,中和抗體幾何平均效價為733,GMT倍率比值為180倍增加。安慰劑對照組為<4,統計檢定力P值為<.001。

次要評估指標結果:

  • 批次一致性(lot-to-lot consistency):主管機關要求在二期試驗中納入疫苗的三批次一致性研究。批次一致性以1為基準,以95%為信賴區間,目標批次一致性數值應界於0.5~2.0以視為達標。根據中和抗體效價計算,批次一致性數值實際換算為0.9~1.2;顯示本次臨床試驗的三個獨立疫苗生產批次具有高度的一致性,製程穩定。
Q:為了加速疫苗施打,二期做了什麼調整?

「一般疫苗」的一期/二期/三期臨床試驗,試驗規模與目標大致為:

一期臨床試驗約數十人,主要觀察多個組別接種後反應原性(reactogenicity)和耐受性,並收集免疫原性(immunogenicity),初步找出合適劑量進入下一階段臨床試驗;二期臨床試驗約數百人,測試一到兩個劑量,主要測量免疫原性,探索其可能療效與安全性。三期臨床試驗通常規模達數千人至萬人,必須在有疫情的環境進行,確認新疫苗減少罹病率的療效與其安全性。

整個研發過程中逐漸累積疫苗的安全性資料,一期/二期/三期臨床試驗總合起來的接種人數和觀察時間,是評估疫苗安全性的重要基本條件,WHO和USFDA指引對疫苗上市前安全性資料,要求至少有3,000人的累積資料(可跨試驗累積,但須和上市產品同劑量同施打期程)。

因台灣在去年一整年並沒有COVID-19流行,在國內執行三期臨床試驗只能顯示出免疫原性,根本無法確認療效,但是總體人數仍要符合安全性的門檻,因此國產疫苗的二期臨床試驗規模超乎一般二期規模。以「大規模的二期臨床試驗」為主軸,CDE(財團法人醫藥品查驗中心)協助食藥署預估研發時程與規劃國產COVID-19疫苗的研發推動措施。

Q:選擇蛋白質次單位疫苗開發的原因?

國產COVID-19疫苗的開發,選擇已有生產製造經驗之蛋白質次單位疫苗進行,即以DNA重組技術平台,生產經部分修飾之SARS-CoV-2病毒棘蛋白或次單位,來作為疫苗抗原主要成分。

食藥署公布國產COVID-19疫苗之EUA審查標準與疫苗療效評估標準(0610公布)

COVID-19疫苗EUA審查標準:

1.應檢附資料要求

參考美國 FDA 於109年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引,訂定「COVID-19疫苗於臺灣取得EUA應具備之技術性資料要求」。疫苗廠商申請EUA時,必須檢附疫苗產品的化學製造管制資料、動物試驗資料,以及執行過的所有人體臨床試驗與風險效益評估報告。

2.安全性評估標準

所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月,且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料,並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

3.療效評估標準

考量臺灣與美國疫情差異,難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗,食藥署於第一批AZ疫苗在三月於國內開始接種時,蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組,並於五月初起陸續召開專家會議討論,研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式,採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標,衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當。

內容摘錄自:食品藥物管理署

EUA:源於美國的EUA規定,賦予美國FDA有權在宣布緊急情況時,授權未核准使用的特定藥品、生物藥品或醫療器材可用於疾病的診斷、治療或預防。經特定條件之一判定緊急狀況之後,美國衛生部長即可據以發表緊急狀況宣言(Declaration of an emergency),宣布EUA可以合法生效。

國產疫苗療效評估標準:

採以下兩個方式進行統計分析比較,兩者都達標才算成功:

  1. 原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值(geometric mean titer ratio, GMTR)的95%信賴區間下限須大於0.67。
  2. 國產疫苗組的血清反應比率(sero-response rate)的95%信賴區間下限須大於50%。

幾何平均抗體效價 GMT, Geometric mean titer:將血清呈陽性反應之最高稀釋倍數視為該樣品之抗體效價(10倍 ~ 20480倍),個別樣品的抗體效價先取對數值,進行平均後再取指數即為幾何平均效價。
血清轉換率seroconversion rate:打疫苗後血 HAI 抗體效價呈四倍以上增加的比率
血清轉換係數 seroconversion factor:打疫苗後平均抗體除以打疫苗前平均抗體的倍數
血清保護率seroprotection rate:HAI 抗體效價大於 40 的百分率

 

研發疫苗的事實
  1. 製作疫苗首要注重的是「安全性」。從初期的實驗室研發階段開始,第一考量的就是安全性,避免上市後出現嚴重副作用。
  2. 第二考量的是「疫苗療效」。即接種後,讓身體產生足夠對抗疾病的能力。
  3. 經由分子細胞與動物實驗,測試疫苗是否能成功產生抵抗力,同時避免出現嚴重的副作用。
臨床試驗的事實
  1. 疫苗可能在細胞與動物實驗有效果,研究數據近乎完美,但到了人體不一定有相同的效果。
  2. 臨床試驗是為了進一步驗證,疫苗在人體中的安全性和保護力,是否與實驗室階段的動物試驗結果相同。
  3. 經過更加嚴謹的隨機雙盲對照等實驗設計,才能確認最佳的接種劑量與可能的副作用,因此臨床試驗是每個新藥物、疫苗在廣泛運用之前必須克服的關卡。
  4. mRNA疫苗與其他疫苗一樣,都必須經過上述過程,符合標準才能批准使用。

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