美國FDA核准第二款阿茲海默新藥 專家:證實對Aβ病因有效

 

發稿時間:2023年1月10日

發稿單位:台灣科技媒體中心

今(2023)年1月6日,美國食品藥物管理局(FDA)批准百健(Biogen)藥廠與日本衛采(Eisai)藥廠合作開發的新阿茲海默症藥物「Lecanemab」(美國上市藥品名:Leqembi),消息一出獲高度關注。台灣科技媒體中心認為正確理解阿茲海默症研究進程與新藥資訊對患者至關重要,特邀請五位專家解析。專家認為,此藥品在每個臨床試驗階段都達到預期療效目標,且有顯著延緩阿茲海默症的認知功能下降,證實阿茲海默症研究方向之一的Aβ(讀音:Abeta)堆積物的確是病因,對研究神經退化疾病領域與患者都是重要突破。

Lecanemab為何獲得重大關注,中央研究院細胞與個體生物學研究所研究員廖永豐指出,這是首次有一個阿茲海默症藥物在每個臨床試驗的階段都能達到預期療效的指標,FDA的批准會激勵更多研究以提升類澱粉蛋白的清除效率為阿茲海默症藥物研發的主要策略,我們應該也要投入開發其他非抗體藥劑型的小分子藥物來提升類澱粉蛋白的清除效率。

臺北榮民總醫院失智症治療及研究中心主任王培寧也同意,Lecanemab的療效和通過FDA核准,很大的鼓勵了正在開發類似機轉藥物的藥廠,以及擁護類澱粉蛋白是造成阿茲海默症主因的學派,但這是不是類澱粉蛋白做為阿茲海默症治療目標的極限,可能也會使一些藥廠選擇開發新的方向。

中央研究院基因體研究中心研究員陳韻如表示,這是個振奮人心的好消息,顯示針對科研發現的類澱粉蛋白病理機制上用藥,確實在病人身上有效果,日後可以進一步針對此機制發展其他的藥物及合併治療。陳韻如也指出,Lecanemab首次在臨床試驗顯著的延緩阿茲海默症的認知功能下降,更是告訴世人,Aβ堆積物是真切的病因,這項成果無疑為其他也有蛋白質堆積物的神經退化疾病,如帕金森氏症,漸凍人,額顳葉失智症、亨廷頓氏症等注入一股強心針。

陳韻如解釋,Aβ的特性是從蛋白質單體,漸進集合成有毒的多倍體堆積後沉積在腦中形成老年斑塊,但因為過程中形成眾多不同型態的堆積物,至今科學家並沒有辦法確切解出具代表性的更小結構(例如寡聚體或原型纖維),所以Lecanemab 和前一代也通過FDA批准的阿茲海默症藥物Aducanumab(美國上市藥品名:Aduhelm),兩者雖然都是Aβ抗體藥物,但是基因序列、辨認的抗原種類可能不同,而導致臨床試驗效能上的差異。

臺北榮民總醫院一般神經科主任傅中玲根據藥廠公布的第三期臨床研究結果指出,這應該是自2003年後爭議最小的阿茲海默症三期臨床試驗,預測模型顯示Lecanemab可能減緩疾病進展速度2.5到3.1年。傅中玲提到,試驗數據表示副作用腦腫脹發生率12.6%,出血17.3%,安慰劑組為8.7%,但多半是無症狀,比較令人注目的是三例死亡個案,其中一例是中風使用tPA血栓溶解劑治療後大出血,另一例是因為心房顫動同時使用抗凝血藥物,肺部出血後停用抗凝血藥物,但是又使用肝素治療心房顫動和心肌梗塞。傅中玲提醒,腦出血的原因究竟是Lecanemab還是這些影響凝血機轉的藥物,仍需更多個案釐清,使用凝血劑的病患是否不宜使用此藥也需要更多資料才能解答。傅中玲說,感謝這些藥物前仆後繼的努力,讓阿茲海默藥物可以有更好的治療又推前了一步。

廖永豐根據「新英格蘭醫學雜誌」的第三期臨床試驗研究報告說明,Lecanemab的治療效果吻合大多數人的正向期待,雖然已比前一代Aducanumab抗體藥可能引發出血、腦腫脹等的副作用風險大幅降低,但還是會讓部分醫師及病人家屬們對接受這項抗體藥的治療產生疑慮。廖永豐引述瑞典烏普薩拉大學(Uppsala University)Lars Lannfelt博士的研究指出,Lecanemab及Aducanumab這些類澱粉蛋白的抗體藥物,對不同大小的類澱粉蛋白聚合體有不同的親和性,黏附到血管壁上的類澱粉蛋白聚合纖維時,有可能會引起發炎反應,造成血管壁結構弱化而容易發生出血及腦腫脹的情況。廖永豐認為Lars Lannfelt博士的研究顯示,Lecanemab比較不會像Aducanumab那樣容易黏附在腦血管壁大型的類澱粉蛋白聚合纖維上,正可解釋Lecanemab比較不會引發出血、腦腫脹等的副作用。

陽明交通大學腦科學研究所副教授鄭菡若說明,Lecanemab的副作用比同為Aβ抗體藥的Aducanumab降低許多,但腦水腫與腦出血的頻率仍較高,可能與抗體藥移除Aβ斑塊過程中破壞到腦血管管壁和使用抗凝血劑有關,而此類不良反應中,以特定基因(APOE E4/E4)的患者佔多數,突顯出基因背景對於治療效果的重要性。

鄭菡若認為,從Aduhelm到今天的Leqembi,美國FDA皆以正向積極的態度審核,可看出FDA對Aβ抗體藥物的肯定,且同意減少Aβ是治療阿茲海默症的一個有效途徑,我們可期待接下來幾支Aβ的抗體藥也能有好的結果。鄭菡若建議,未來治療與研究方向除了需要與精準醫學做結合,治療前也需以腦影像與基因檢測的數據為基礎制定治療策略。

王培寧提醒,雖然Lecanemab減少腦內類澱粉沈積和臨床治療的效果比Aducanumab顯著,產生的副作用也相對較少,但Lecanemab的實際療效和副作用,還待真正上巿在臨床使用一段時間後才能證實。王培寧認為由於目前臨床發展藥物的治療對象大都針對阿茲海默早期階段,且40%的失智可預防,應多警覺失智的早期症狀,不要等到症狀明顯到中重度才求醫。

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