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議題背景：

《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）期刊於上個月發表最新Paxlovid臨床試驗的研究報告：「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」。研究證實，使用Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）治療未施打疫苗且有症狀的Covid-19患者，能將Covid-19的重症風險降低89%，且藥物的安全性在臨床上可接受，且沒有明顯的安全問題。

本研究是一項2/3期雙盲、隨機對照的臨床試驗（EPIC-HR）結果，觀察在每12小時給藥一次並持續5天給予300毫克的Nirmatrelvir（奈瑪特韋）合併100毫克的Ritonavir（利托那韋）的治療方案下，相比於對照組是否有不錯的治療效果。評估28天後COVID-19引發的住院、重症、死亡和病毒數量，以及藥物的安全性。台灣科技媒體中心特邀感染醫學、重症醫學與抗病毒藥物研究領域的專家，對此篇研究解析與評論。

引用文獻：
Hammond, Jennifer, et al. "Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19." New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.

臨床試驗：
EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19（NCT04960202）

專家怎麼說？

2022年05月05日
台灣兒童感染症醫學會理事長 邱南昌

1. 這篇研究為什麼重要？

目前在新冠肺炎的疫情在不可能「清零」的情況下，而進入「減災」階段，對於感染後容易導致重症的個案，需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化，Paxlovid此口服藥在此時就擔任重要的角色，用來減輕重症或死亡個案數。比起其他需要靜脈注射的藥物，使用上口服藥方便多了。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

感染個案的情形差異性大，無法完全將數值套用至不同的族群上。且此研究個案限於未施打疫苗者，而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗，情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中，但若在未施打者有幫助，對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人，推測仍應會有治療效果，只是經濟效益或許將會是另一議題。

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究？

已經有證實能夠「減少新冠肺炎感染後死亡」的口服藥物可供使用，對於感染病患是一大福音。當然，並非每個病患都需要使用此藥，在藥物供應有限情況時，不是新冠肺炎的高風險族群，若感染後為無症狀感染或只是輕症，不必急著非要用藥。

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點？

此研究是在症狀出現三天內給藥，得到良好的效果，至於再晚一些時後才給藥，就沒有數據可參考。一般抗病毒藥物也多是建議在發病早期，病毒未在體內大範圍擴散前投予，效果會較好。

5. 除了Nirmatrelvir（Paxlovid）等口服藥以外，目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物？在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異？

尚有另一口服的抗新冠肺炎病毒藥物「莫納皮拉韋」（Molnupiravir）可使用。這兩種口服藥的用藥時機都是在發病的五天內，至少要有一項重症危險因子。還有需要靜脈注射的瑞德西韋（Remdesivir），此藥因需要在醫院內靜脈注射，難以普及使用。用於症狀持續往重症方向進展時，還有單株抗體也被用來治療新冠肺炎感染，但對於變種病毒的成效，會因為「不同的變種病毒」受到很大的影響。

2022年05月09日
馬偕紀念醫院兒科部副主任 張龍

1. 這篇研究為什麼重要？

此論文為大規模跨國（共有2246病人）、隨機、雙盲的口服抗新冠病毒藥物（Nirmatrelvir＋Ritonavir），在臨床2／3期試驗結果的研究報告。結果顯示，有重症風險的病人若能早期用藥，可減低新冠病毒在鼻咽的病毒量，有效降低住院及死亡機率，同時並沒有觀察到嚴重的藥物副作用。以此研究結果看來，Nirmatrelvir＋Ritonavir為早期治療高風險COVID-19病人的理想藥物選項。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

研究進行的時間為2021年7月至12月，彼時並非現正流行的Omicron變異株。我們知道Omicron和之前的Alpha、Delta變異株的臨床症狀及重症機率有所不同，因此這篇研究的藥物效果（efficacy）結論，在現行的病患身上也許會有一點差異。實驗沒有納入兒童族群，短期內兒科病人可能沒有辦法使用；也沒有評估以打疫苗族群的治療效果。此外，某些罕見的嚴重藥物副作用，也可能在2／3期的臨床試驗，因病人人數的限制而無法發現。

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究？

首先，有一種新的口服藥可治療COVID-19高風險病人，有效降低重症及死亡，算是好消息。另外，雖然此研究只收集未打過疫苗的參與者，但文中可見某些病人已曾被SARS-CoV2感染過了，體內已有抗體，而Nirmatrelvir＋Ritonavir對無抗體保護的人（就像在台灣未打疫苗的人），治療效果更為顯著。以此可見，體內存在抗體，可取代藥物的效果。我們知道施打疫苗可以產生中和抗體，因此所有的人，尤其是重症高風險者，都應該去接種疫苗。

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點？

理論上於感染的初期治療效果最好，此研究結果看來感染症狀出現後5天內給藥都有不錯的療效。

5. 除了Nirmatrelvir（Paxlovid）等口服藥以外，目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物？在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異？

若以「抗病毒類型」的藥物來說，國內尚有Remdesivir、Molnupiravir及單株抗體（Casirivimab＋Imdevimab；Bamlanivimab＋Etesevimab）。皆建議使用於疾病早期（五日內），但現有的單株抗體對Omicron變異株效果欠佳。臨床上還是以Remdisivir（注射，病人需用氧氣）及Paxlovid（口服，病人有重症風險）為首選。

2022年05月09日
臺北醫學大學微生物暨免疫學科教授 林良宗

這篇研究顯示口服藥物Paxlovid （Nirmatrelvir合併Ritonavir）可以降低具有重症風險因子的COVID-19病患發生住院及死亡的機率，在疫情持續蔓延且仍有機會致死的情況下，更多藥物選擇將有助於病情與疫情的控制並減輕醫療負擔。這篇研究主要的結果為：

1. 服用Paxlovid可以使28天內住院或死亡的機率從6.53% 降低為 0.72%。
2. 服用Paxlovid 5天後，可降低鼻咽檢體中的病毒量。
3. 服用Paxlovid後的34天內的副作用發生率與安慰劑組相似，但Paxlovid組發生味覺障礙與腹瀉的頻率較高。

值得注意的是，這篇研究的族群僅限於有症狀、未施打疫苗、未住院且具有重症風險因子的病人，而Paxlovid對於有施打過疫苗的高危險病人的效果將在另一個臨床試驗（NCT05011513）探討，目前尚未有結果發表。Paxlovid對無症狀、無重症風險因子、或住院病人的效果也無法從此研究得知。另外，這篇研究的給藥時間點為症狀開始的三天內，每12小時連續給藥五天；在症狀開始更多天後才使用Paxlovid的效果在此研究並未測試。

依據目前台灣的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染臨床處置指引（2022 年 4 月 19 日第十七版），抗病毒藥劑建議於病程早期，類固醇與免疫調節劑則於病程晚期併發重症時使用。建議使用的藥物及其適應症、禁忌症、與給藥方式等應參考最新版本之臨床處置指引。

2022年05月10日
國立成功大學附設醫院斗六分院感染科主治醫師 蔡進相

1. 這篇研究為什麼重要？

新冠肺炎疫情仍在各國持續燃燒，疫情初始病毒株的高傳染力與高死亡率，促使疫苗加速研發，以期降低重症與死亡。理論上大規模接種疫苗可成功阻斷傳播鏈，有機會讓流行中的病毒逐漸消聲匿跡，然而冠狀病毒的特性就是容易產生變異，且自然感染者不易產生終生免疫，即便完整接種疫苗，在數個月後抗體下降後仍會產生突破性感染而需要追加劑，老人與免疫低下患者則是需要加強劑來確保成功誘發出抗體（盡量避免任何形式感染）與免疫記憶（若仍感染可避免進展至中重症）。

最新的主流變異株Omicron正肆虐全球，傳播速度快且傳染力極高，有部分免疫逃脫的機制，因此完整接種疫苗以及追加劑的民眾，儘管整體死亡率可降至與流感接近的千分之一，仍有極高比例會產生突破性感染，也無法保證100%避免死亡。

各國數據皆顯示，不接種疫苗者若感染Omicron，死亡率約是完整接種者的十倍。接種疫苗防患未然仍是最上策，不過完整接種者感染Omicron整體死亡率仍有千分之一。因此是否有效果夠好的抗病毒藥物，可以預防高風險的感染者（老人、肥胖、多重共病、免疫低下患者）進展至中重症，避免發生確診海嘯時壓垮醫療量能，變成最迫切的問題。

2. 這篇研究有哪些推論的研究限制嗎？

此篇隨機研究的對象，是「尚未接種疫苗」、「尚未住院」、「有症狀」的COVID-19確診者，服用抗病毒藥物或是安慰劑，來評估抗病毒藥物預防住院與死亡的效果。目前已知完整接種疫苗者，感染Omicron多數（>90%）為輕症，但此研究並沒有納入已完整接種疫苗的受試者。

3. 一般人要如何正確地理解這篇研究？

這篇研究是討論口服藥物Nirmatrelvir的治療效果。它是一種「蛋白酶抑制劑」，原理便是病毒感染人體並大量複製遺傳物質後，阻止進一步組裝成完整具有活性的病毒顆粒。蛋白酶抑制劑的特色便是能快速壓制病毒量，過去在愛滋病毒（HIV）與C型肝炎的治療都獲得巨大的成功。然而蛋白酶抑制劑也有它的侷限，有時需要另一種蛋白酶抑制：Ritonavir，作用在肝臟的代謝酵素CYP3A，來避免藥物被人體快速代謝，才能維持足夠的血中藥物濃度來殺死病毒。

這篇研究便是Nirmatrelvir合併使用Ritonavir，目前市面上通行、輝瑞大藥廠生產的Paxlovid，便是這樣的組合。也因為Ritonavir作用在肝臟酵素CYP3A，所以跟非常多慢性病藥物都有交互作用，讓原本使用的慢性病藥物在體內的濃度變得不穩定，所以衍生一些問題。因此目前仍建議經由醫師評估患者是否符合適用對象、是否有藥物的禁忌，再開立適合確診者的抗病毒口服藥物。

4. 該研究是否有得出何時為最佳給藥的時間點？

本篇研究納入的研究對象，是COVID-19確診後或發病後五天內進行隨機分派（抗病毒藥物vs.安慰劑）。目前國內申請COVID-19抗病毒藥物，也只接受確診/發病五天內的患者使用。這也符合常理，因為omicron的病程平均3-5天，發病五天後再服藥就已失去治療效果。

5. 除了Nirmatrelvir（Paxlovid）等口服藥以外，目前還有哪些有效的anti-COVID-19治療藥物？在疾病階段或給藥方式等方面又有哪些差異？

目前主流的COVID-19抗病毒藥物，還有另一種Molnupiravir，也是早晚各一次服用，持續五天的療程，建議確診或發病五天內就開始投藥。就實證而言，Paxlovid預防住院及死亡的效果，似乎優於Molnupiravir。但Paxlovid的藥物交互作用較多，且慢性腎臟病的腎絲球過濾率（eGFR）小於30 毫升/分鐘、洗腎患者不適用，也不適合長期臥床依賴管灌飲食的患者，因Paxlovid無法磨粉。建議仍應由醫師完整評估風險、腎功能、目前用藥，再決定是否開立抗病毒藥物治療新冠肺炎。