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本文特此感謝臺灣大學醫學院免疫學研究所許秉寧教授審校

諾貝爾獎官方新聞稿全文：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

2023年諾貝爾生醫獎頒給卡塔林．卡里科 （Katalin Karikó）和德魯．魏斯曼（Drew Weissman），表揚他們在修飾核苷鹼基的發現，這些發現使得COVID-19的mRNA疫苗能夠在很短的時間內被發展出來。

這兩位諾貝爾獎得主的發現，在2020年初開始的新冠病毒大流行期間，能夠盡快發展出能有效針對COVID-19的mRNA疫苗至關重要。他們的突破性發現從根本上改變了我們對mRNA如何與免疫系統相互作用的理解，獲獎者在現代人類健康面臨最大威脅的期間，因為他們的貢獻，疫苗可以用前所未見的速度成功開發出來。

COVID-19疫情前的疫苗

接種疫苗會刺激體內對特定的病原體產生免疫反應，這使身體在以後接觸到疾病時，可以有所準備。因為減活或弱化病毒的疫苗早已問世，例如說對小兒麻痺、麻疹和黃熱病。1951年，馬克斯．泰勒教授因為發明了黃熱病疫苗而獲頒諾貝爾生理學和醫學獎。

由於近幾十年來分子生物學的進步，已經能開發出可以針對單一病毒成分而不是整個病毒的疫苗。部分病毒的遺傳密碼通常會編碼在病毒表面的蛋白質上，可以用來製造蛋白質，以刺激形成可以阻斷病毒的抗體。例如針對B型肝炎病毒和人類乳突病毒的疫苗。或者，可以轉移部分的病毒遺傳密碼到無害的攜帶體上，即「載體」。此方法用於對抗伊波拉病毒的疫苗。當注射載體疫苗時，選定的病毒蛋白會在我們的細胞中產生，針對目標病毒的產生免疫反應。

生產基於病毒、蛋白質和載體的疫苗需要大規模的細胞培養。這種需要極大資源的過程，限制了快速生產疫苗以應對疫情和大流行的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發出獨立於細胞培養的疫苗技術，但這已被證明具有挑戰性。

mRNA 疫苗：一個有希望的想法

我們的細胞中，DNA的編碼遺傳訊息會被轉移到「信使RNA」（mRNA）上，後者被用作生產蛋白質的模板。在1980年代，科學家發展出無需細胞培養即可產生mRNA的有效方法，稱為體外轉錄（In vitro）。這決定性的一步加速了分子生物學應用於多個領域的發展，也興起了將mRNA技術用於疫苗和治療目的的想法，但仍有障礙。體外轉錄的mRNA被認為是不穩定且難以傳遞，需要開發複雜的載體脂質系統來封裝mRNA。此外，體外產生的mRNA會引起發炎反應。因此，研究者要開發用於臨床mRNA技術的熱情，是有限的。

這些障礙並沒有讓匈牙利生物化學家卡塔林．卡里科灰心，她致力於開發利用mRNA 來治療的方法。1990年代初，當她在賓州大學擔任助理教授時，儘管很難說服資助者相信她研究計畫的重要性，但她仍然堅持實現mRNA作為治療方法的願景。卡里科在學校裡的一位新同事是免疫學家德魯．魏斯曼。他對樹突細胞感興趣，樹突細胞在免疫監視（immune surveillance）和活化疫苗來誘導免疫反應中，具有重要功能。在新想法的推動下，兩位科學家很快就開始了合作，重點在研究不同RNA類型如何與免疫系統相互作用。

重要突破

卡里科和魏斯曼注意到樹突狀細胞將體外轉錄的mRNA識別為外來物質，導致其活化並釋放發炎信號分子。他們想知道為什麼體外轉錄的mRNA被認為是外來的，而來自哺乳動物細胞的mRNA卻沒有引起相同的反應。卡里科和魏斯曼意識到必須區分不同類型mRNA的關鍵特性。

RNA包含四個鹼基，縮寫為A、U、G和C，對應於DNA中的A、T、G和C，即遺傳密碼的字母。卡里科和魏斯曼知道，哺乳動物細胞RNA中的鹼基經常被化學修飾，而體外轉錄的mRNA則不然。他們想知道改變體外轉錄RNA中的鹼基是否可以解釋這種不想要的發炎反應。為了研究這一點，他們產生了不同的mRNA變體，每種變體的鹼基都有獨特的化學變化，並將其傳遞給樹突細胞。結果令人震驚：當mRNA中包含修飾鹼基時，發炎反應幾乎被消除。這是我們理解細胞如何識別和回應不同形式mRNA的範式改變。卡里科和魏斯曼立即意識到，他們的發現對於使用mRNA進行治療具有深遠的意義。這些開創性的結果發表於2005年，即COVID-19大流行前十五年。

在2008年和2010年發表的進一步研究中，卡里科和魏斯曼表示，與未修飾的mRNA 相比，修飾鹼基生成的mRNA，其遞送顯著增加了蛋白質產量。這種效應是由於調節蛋白質產生的酵素活性降低所致。因為發現了修飾鹼基既能減少發炎反應又能增加蛋白質產量，卡里科和魏斯曼消除了mRNA臨床應用道路上的關鍵障礙。

mRNA疫苗的潛力

人們對mRNA技術的興趣開始升溫，2010年，多家公司開始致力於開發此方法。研發針對茲卡病毒（Zika）和中東呼吸道症候群冠狀病毒的疫苗；後者與SARS-CoV-2密切相關。COVID-19大流行爆發後，兩種編碼SARS-CoV-2表面蛋白的修飾鹼基 mRNA疫苗以創紀錄的速度開發出來。據報導，mRNA疫苗的保護效果約為95%，這兩種疫苗早在 2020 年 12 月獲得了批准。

mRNA疫苗的開發具有令人印象深刻的靈活性和速度，為接下來使用這個新方法來開發針對其他傳染病的疫苗做好準備。未來，該技術還可用於輸送治療性蛋白質並治療某些癌症類型。

基於不同方法的其他幾種針對SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球總共已接種超過 130億劑COVID-19疫苗。這些疫苗挽救了數百萬人的生命，並預防了更多人的嚴重疾病，使社會得以開放並恢復正常狀態。因為發現了mRNA鹼基修飾的重要性，今年的諾貝爾獎得主在我們這個時代發生最大的健康危機之時，為這一變革性發展做出了重要貢獻。