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議題背景

英國每日郵報（The Daily Mail）報導一篇發布在MedRxiv預印本平台的研究，使用回溯性研究方法，比較非COVID-19感染的入院者和47780位英國COVID19住院患者在2020年9月30日之前的資料，包含已出院又再次入院的比例、死亡率、呼吸系統診斷狀況、心血管、代謝、腎臟以及肝臟疾病等資料。結果發現感染COVID19後出院的人，死亡率較高，結論提到需要更進一步瞭解感染COVID19後症狀中的風險因子。

• 研究原文：

Ayoubkhani, D., Khunti, K., Nafilyan, V., Maddox, T., Humberstone, B., Diamond, S. I., Banerjee, A. (2021).“Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study”MedRxiv.

• 相關報導與討論：

Elliot Mulligan and Jack Wright (2021).“One-in-eight 'recovered' Covid patients 'DIE within 140 days': Study finds devastating toll on people who were hospitalised - with a THIRD readmitted within weeks”Daily Mail, January 17.

專家對此研究結果回應如下。

專家怎麼說？

2021年1月20日
基隆長庚醫院急診醫學科主治醫師/長庚大學臨床資訊與醫學統計研究中心副教授 陳冠甫

1. 此篇研究的目的為何？對於感染COVID-19的相關研究有可能的幫助是什麼？

此研究是為了初步找出COVID-19和其他併發疾病可能的關連，有可能幫助縮小後續找COVID-19相關併發症的研究範圍。通常關聯性的研究，後續都還需要有更進一步的分子細胞生理及動物實驗，才能提供更有力的直接證據。

2. 此篇研究方法是什麼？這樣的方法有哪些限制？

此篇流行病學研究是使用英國相對長期追蹤的資料庫，優點是樣本人數較多，有把背景類似的COVID-19病人和健康人（資料庫中未罹患COVID-19之病人）配對；基本背景包含：年齡、性別、體重、種族、先前的疾病、以及抽菸習慣等，還有粗略評估資料庫中每人的生活水準，可以比較有效並準確地從資料庫中追溯COVID-19病人是否有併發症。但是此研究有以下三大限制：

(1). 相關性而不見得是因果關係：和所有的關聯性研究一樣，都只能初步推測疾病之間的間接關聯，但還有很多流行病學研究上的偏誤需要考慮進去。

(2). 可能犯了「偵測偏誤」（Surveillance bias）[1]：也就是當研究偵測或觀察到COVID-19病人比健康人罹患疾病的頻率更高時，因為可能犯了偵測偏誤，所以這一結論還需有其他研究的支持才會更具參考價值。作者在本文中自我揭露：曾罹患COVID-19病人較容易在日後因其他的疾患被臨床醫師收治住院檢查。我們進一步推論，因為疫情期間一般民眾減少去醫院看病[2]，較不易被診斷出新的疾病；另外，病人罹患COVID-19後可能會加強自我認知健康的重要性，會更頻繁地就醫做檢查，比較容易發現或診斷出疾病，尤其是慢性疾病例如糖尿病、腎臟病等。所以COVID-19病人和併發症的關聯性，比一般民眾更容易被發現。

(3). 診斷的正確性不明：目前不確定此篇研究使用的資料庫中，代表疾病的診斷碼是否正確。此研究似乎只使用一次診斷碼，而且沒有實際的檢查結果，所以不一定能正確代表病人的疾病狀況。一般來說，如果要用診斷碼來看一個人有哪些疾病，至少需要醫師診斷兩次，或是用比較準確的「處置碼」。例如，醫師在第一次診視病人時臆測有糖尿病的可能，為了申請給付而寫上診斷碼，實際做檢查之後發現沒有糖尿病，於是醫師在第二次診斷時，就會修正或刪除糖尿病診斷碼。此篇研究發布在預印本平台上，尚未經過同儕審查，許多細節，例如診斷碼怎麼取用，都還不太清楚。

3. 此篇研究可以直接推論為「感染COVID-19後痊癒的人，死亡風險較高。」嗎？

不能直接推論。如同上面兩題提到的，這篇研究可能提出了這種關聯性，但不是直接的證據，而且有很多其他的干擾因子可能影響死亡率，有可能戴口罩的習慣不好導致罹患COVID-19，或因為相對生活水準較差而領不到足夠口罩，而因為這些無法校正的干擾因子增加發現的死亡率，都是此研究尚未納入考慮的。

在還沒有確定的科學證據之前，尚未克服上述研究限制的研究，主要供參考，仍需要直接的證據來幫助研究COVID-19病人後續的健康風險。即使有證據發現COVID-19與其他疾病相關，由於醫療資源有限，也需要醫師評估每個病人的狀況，判斷是否進一步做檢查和處置。

利益迴避聲明：「無相關利益」。

2021年1月21日
中山醫學大學公共衛生學系教授 翁瑞宏

在國外，部分罹患新冠病毒疾病（coronavirus disease，COVID-19）者的病程可持續數個月，也有康復者又復發。一項由美國執行的研究顯示，1,775名罹患新冠疾病者於出院60天內再入院的比例是20%，出院後死亡率是9%[3]。已知感染新冠病毒可導致多器官的疾病或問題，若能暸解長期的病程發展，將有助於醫療資源的準備和配置。

英國的研究團隊利用就醫紀錄，執行一項回溯性對照世代研究（retrospective matched cohort study），分析47,780名在2020年8月31日前出院的新冠疾病患者，其中4,745名患者接受重症照護，對照組是和新冠疾病患者同一天診斷出其他疾病的非新冠病毒確診者[4]。

新冠疾病患者平均被追蹤140天，對照組平均被追蹤153天。結果顯示在新冠疾病患者中，再入院的比例為29.4%，發生率是每年每一千人有766例（95%信賴區間：753-779），死亡的比例為12.3%，相當於每年每一千人有320例（95%信賴區間：312-328），分別是對照的3.5倍和7.7倍。特別是，曾接受重症照護的新冠疾病患者，再入院率和死亡率並沒有較未接受重症照護的新冠疾病患者更高。在病人罹患的個別疾病中，新冠疾病患者在出院後因呼吸系統疾病、糖尿病和心血管疾病而再入院的發生率也顯著提高，分別為每年每一千人有770例（95%信賴區間：758-783）、127（95%信賴區間：122-132）、和126（95%信賴區間：121-131）。在小於70歲者之中，新冠疾病患者因呼吸系統疾病而再入院的相對危險性為10.5倍；在大於70歲者之中，相對危險性為4.6倍。在非白人之中，新冠疾病患者因呼吸系統疾病而再入院的相對危險性為11.4倍；在白人之中，相對危險性為5.2倍。

此研究觀察再入院率和出院後死亡率的結果，與現今在台灣的臨床觀察差異甚大，亦迥異於多數國家中新冠疾病的整體死亡率。此研究的限制如下：

1. 此研究的新冠疾病患者接受重症照護的比例接近10%，但出院後死亡率卻無異於未接受重症照護的新冠疾病患者，反映出未接受重症照護的新冠疾病患者在出院後的死亡率也高，這些患者在出院時或許尚未全然康復，可能是英國的醫療體系處置新冠疾病的能力已經過載。

2. 此研究在新冠疾病患者出院後的追蹤時間甚短，並不能反映罹患新冠疾病的長期結果。

3. 此研究也未能釐清對照組是否完全排除新冠病毒感染者，雖然他們不具明顯症狀，卻未經過病毒檢測。

4. 此研究的對照組應可代表英國一般族群，然而新冠疾病患者的族群與一般族群不太相同，年齡和男性的比例顯著較高，肥胖、抽菸和疾病史的比例較高，甚至居住在較貧窮地區的比例也較高。因此，新冠疾病患者必然較一般族群容易發展後續疾病，尤其是呼吸系統疾病、糖尿病和心血管疾病。

5. 此研究並未認定新冠疾病患者的死亡是否包含先前其他疾病的影響。

6. 各國一般族群其入院門檻，可能較有新冠病史的患者高，並且缺乏較仔細的鑑別診斷機會。

如同上述，此研究呈現諸多限制，尚無法直接推論罹患新冠疾病後而痊癒者的死亡風險較高。

此研究結果發現，相較於一般民眾，新冠疾病患者出院後，多器官失能的發生率增加，並且增加的危險性不限於老年人，亦不限種族。雖然此研究推論有限制，仍提供可參考的建議，包含：需要評估新冠病毒感染之後續病程發展的影響因子，後續病程的診斷、治療和預防也需要跨科別的臨床整合。

2021年1月27日
高雄醫學大學公共衛生學系教授王姿乃

首先要提醒的一個重點是，這篇研究文章現是發佈在如：「medRxiv」、「bioRxiv」這類的預印本網站，研究都還未經過學術的同儕審查，並非正式發表在研究期刊的報告，研究者也都還可能修正文章內容，網站也都會提醒「此為尚待評估的醫學研究，不應用於實務的臨床指導」。

本研究以回溯性追蹤研究法，使用英國國家健保局建立的醫院事件統計數據庫（Hospital Episode Statistics, HES），蒐集其中47,780位COVID19出院患者的資料，對照組則從一般人口資料中隨機抽樣0.5%，並以1比1配對COVID19出院患者的方式進行比較，平均追蹤140天並評估他們的癒後。

此研究目的是想瞭解COVID19住院患者再次入院率、死亡率以及發生其他合併症的情形。研究結果發現感染COVID19後出院的人再次入院比率及死亡率較高，但在推論時需考慮研究限制，如下：

1. 此結論不適合推論一般COVID19患者，由於英國醫院傾向不收治輕症COVID19患者，即使英國首相強生也是感染後在家自我隔離直到病情惡化才住院治療，因此本研究族群多為重症或需要加護病房的COVID19患者。
2. 此研究未針對出院的條件進行說明，出院是否代表痊癒、是否有後遺症或是核酸為陰性不得而知。然在台灣則是確診者符合特定三項條件才能出院[5]。
3. 在大流行發生時，大量COVID-19病人湧入醫院可能造成醫療資源的崩潰，進而影響病人的預後，因此推論時也應考慮各國醫療負荷的差異。將此研究結果直接推論為「感染COVID19後痊癒的人，死亡風險較高」是不恰當的說法。

利益迴避聲明：「無相關利益」。

註釋及參考資料：

[1] 偵測偏誤的定義請參考〈ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology, 4.2.2.5. Surveillance bias〉。

[2] 疫情期間一般民眾減少去醫院看病的報導請參考〈WHY ARE FEWER PATIENTS GOING TO HOSPITALS DURING THE COVID-19 PANDEMIC?〉。

[3] Donnelly, J. P., Wang, X. Q., Iwashyna, T. J., & Prescott, H. C. (2021). “Readmission and Death After Initial Hospital Discharge Among Patients With COVID-19 in a Large Multihospital System.”JAMA. 325(3): 304-6

[4] Ayoubkhani, D., Khunti, K., Nafilyan, V., Maddox, T., Humberstone, B., Diamond, S. I., Banerjee, A. (2021).“Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study”MedRxiv.

[5] 個案住院隔離治療，如同時符合下列三項條件，得解除隔離治療：
(1) 症狀緩解至少3天。
(2) 連續2次呼吸道檢體（採一套口咽或鼻咽拭子即可，間隔至少24小時採檢）檢驗SARS-CoV-2 RT-PCR檢驗結果符合下列任一條件︰ a.二次均Ct值≥34；或b.一次陰性及一次Ct值≥34；或c.二次陰性。
(3) 距發病日已達10天（無症狀者，發病日以採檢日計算）。