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近年來空氣污染是大眾逐漸重視的議題，多數人認知空氣污染會引發上呼吸道感染相關疾病，但學界也開始研究空污所造成的其他人體健康危害，英國SMC就針對〈產前暴露於空氣污染與孩童罹患自閉症類群障礙風險的關聯〉，邀請了諸多專家回應，新興科技媒體中心除了翻譯這篇文章，也與台灣專家交流意見，以下詳見這個議題與台灣學界所激盪的火花，也歡迎各界引用下列資料。
原文連結：https://www.sciencemediacentre.org/air-pollutants-and-autism-spectrum-disorder/
議題：空氣污染與自閉症類群障礙
以下除台灣專家回應外，皆翻譯自英國科學媒體中心：
Air pollutants and autism spectrum disorder.
原文發表於美國醫學會兒科與青少年醫學期刊（JAMA Paediatrics），樣本為新生兒的世代研究顯示，曝露於一氧化氮（nitric oxide, NO）與自閉症類群障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）具有關連性。力夫．帕葛蘭（Lief Pagalan）等人的研究顯示，產前孕婦接觸空氣污染與自閉症類群障礙的關係，於英國時間2018年11月19日發表在美國醫學會兒科與青少年醫學期刊。
作者的研究發現，即便在考量家庭收入等其他因素後，居住在高度一氧化氮污染地區的婦女相對可能產下有患自閉症類群障礙的孩子。這是一項大型研究，但其結果只有邊緣顯著性（marginally significant），這樣的研究是我們有興趣的，但它當然不會是頭條新聞。
作者表示，研究發現「顯示懷孕婦女減少接觸一氧化氮可能與降低自閉症類群障礙發生機率有關」，然而此研究為觀察性研究（observational）且無法證明因果，我們亦無法確認如果減少曝露是否能降低發生率。
事實上，研究中明顯與自閉症類群障礙相關的三種空氣污染指標（粒徑小於2.5 μm的顆粒〔PM2.5〕、二氧化氮〔nitrogen dioxide, NO2〕、以及一氧化氮）的效應值（effect size）皆很相似，但唯有一氧化氮剛巧達到統計上的顯著。我並不相信一氧化氮與另外兩種污染造成的影響之間有顯著差異。無論如何，我們無法確認是否有因果關係。
作者提及過去在美國的研究中指出，與快速道路、空氣污染的緊鄰程度可能引發如同此研究的結果。然而，歐洲的另外三篇研究無法確認自閉症類群障礙與空氣污染間的關聯性（雖然這很可能是源於這些研究本身的缺點），因此機制尚未明確。自閉症類群障礙被認為是源於多種基因的複雜組合，而其他多篇研究指出這一複雜的基因組合很可能受到多種環境因子引發，或因為多種環境因子而使複雜的基因組合又更複雜了。
研究優勢：
本研究較具規模且結構良好。
研究缺陷：
未針對3次顯著性測試而做校正。一旦校正，可能結果便不再具統計顯著性。
研究中，若一位母親有多個孩子，它的分析方法不允許這樣案例的母親分別出現在每位孩子的數據中，此群集效應（cluster effect）已經誇大了統計上的顯著效果，使其接近名義上顯著的5％統計水準（意即，無論如何已接近統計上的不顯著）。
如同所有世代研究，相關性並非意味著因果關係，本研究無法顯示空氣污染導致罹患自閉症類群障礙的風險增加。參與者有無接受診斷或他們的居住地距離污染區有多近，這些因素都可能與中介因素（mediating factors）相關，如參與者的富裕程度，而這些因素在分析中並未完全納入。
詞彙表
ASD = autism spectrum disorder 自閉症類群障礙
專家回應
臺灣大學流行病學與預防醫學研究所副教授林菀俞
研究人員是依據羅吉斯迴歸（logistic regression）來判斷是否具統計顯著性，因本研究欲檢定PM2.5、NO2、NO與孩童「自閉症譜系障礙」（autism spectrum disorder, ASD）的關聯性，將孩童ASD當成依變項（有或無），PM2.5、NO2、NO作為解釋變項，同時於羅吉斯迴歸中調整干擾因子如：小孩性別、出生月、出生年、母親年紀、收入等等。羅吉斯迴歸係數取指數（exponential即為odds ratio），考慮其標準誤即可算出95%信賴區間。由於僅NO的95%信賴區間未包含1，且95%信賴區間上下界皆大於1，代表在5%顯著水準之下，NO與孩童ASD有顯著正向關聯。
ASD遺傳率估計介於50%至90%間，家族中常見有多發病例現象，本研究若可考慮基因因素，或是將家族病史納入考量，應可提高模式的解釋能力，並進一步確認，在考量遺傳因素之後，一氧化氮與ASD是否仍呈顯著正相關。
此外，因該研究檢定了三種物質：PM2.5、NO2、NO，牽涉到多個檢定時，原先假定的顯著水準α=5%就需要校正，因為當檢定個數越多，型一錯誤之機率就會提高，發生此現象則稱為多重檢定問題（multiple testing problem）。整個研究的型一錯誤率實已上升到 1-(1-0.05)3 = 0.14 = 14%，意思是，實際上這三種物質都無關，卻被發現至少有一顯著的機率是14%。該研究作者並未校正多重檢定的問題，因為其呈現的是95%信賴區間 （95％＝1-5％＝1-原先假定的顯著水準α=5%）。
中央研究院統計科學研究所研究員 程毅豪
本研究是一項大型的群體世代研究，總樣本數高達約13萬人。在這麼大的樣本數下，微小的效果亦可達到所謂統計上的顯著性，即便該微小的效果在實際上可能並無意義。這裡統計上的顯著性是指勝算比（Odds Ratio）的95%信賴區間（95% CI）其範圍並不包含1（因為Odds Ratio =1代表沒有增加也沒有減少，意即沒有效果，因此 Odds Ratio的可能範圍 95% CI 若不包含 1 代表效果或差異是存在的，稱為統計顯著性）。
本研究中結果顯示，婦女產前所暴露之一氧化氮（NO）濃度每增加 10.7 ppb，將使其孩童日後罹患自閉症類群障礙的風險增加7%。舉例來說，若人群中孩童罹患自閉症類群障礙的比例是每一萬人中有100 人（這大約是溫哥華地區的孩童自閉症的比例），那麼若空氣品質惡化到一氧化氮濃度上升了10.7 ppb，將使得暴露於此惡化環境下孕婦日後產下孩童罹患自閉症類群障礙的比例提高至一萬人中有 107人，95 % CI 為 101至113人。
這樣的增加幅度是否有實質意義可由醫學及公衛專家來討論，但就統計意義來說，因為增加的範圍 101 至 113人超過了原來的 100人，就會稱其達到統計上的意義。因為愈大的樣本數會導致越窄的 95 % CI 範圍，使其愈不可能包含沒有差異的數值，因此就愈可能達到所謂的統計顯著性。
但我認為本研究的結論仍具有研究參考價值的原因是，因為精確測量一個個體的環境汙染物如一氧化氮的暴露量是非常困難的一件事，我們可以合理預期研究中對孕婦的環境汙染物暴露量之測量值存在著測量誤差。同時，可以合理假設這裡的測量誤差是隨機的，不會與孩童日後的自閉症發生狀況有關聯。在這些條件下（汙染物暴露測量存在隨機誤差），由統計學的理論結果，我們可以預期，此處得到的汙染物暴露濃度對孩童罹患自閉症類群障礙所產生的效果（Odds Ratio），應該是低估的（under-estimated），意即真實的效果可能更高[1]。因此，既然在低估情況下所得結果已具有統計顯著性，意味著實際上孕婦之一氧化氮或其他環境汙染物暴露量對孩童日後罹患自閉症類群障礙的風險可能的確值得進一步的關注及研究。
雖然我與Prof. Kevin McConway與Dr. Rosa Hoekstra三人一致認為，本研究計算出的產前空氣污染暴露對孩童罹患自閉症類群障礙風險的影響效果，其在實務上可能相當微弱 （即便其已達統計顯著性），不過上述兩位學者未考慮測量誤差所可能造成的影響，我的回應則增加了關於此部分的討論。我個人認為，若將測量誤差所可能造成的低估效應考慮進去，本研究的結果仍有值得參考及進一步研究的價值。
倫敦國王大學精神心理學與神經科學研究所生物統計學（Lecturer in Biostatistics, Institute of Psychiatry Psychology & Neuroscience, King’s College London）助理教授 楊尼斯．貝克利斯（Ioannis Bakolis）博士
「這是一個結構良好且有龐大樣本數的研究，適當地考量了潛在的混淆因子，也考量了臨床上符合自閉症 類群障礙診斷標準而確診的病患。過去一系列其他地區的研究有相似發現，強化了產前曝露於空污與自閉症群類障礙之間的關聯。我們已知空污粒子會進入胎盤，而有毒空氣與對胎兒的有害影響已知是強烈相關。
然而，問題仍在於哪一個特定空污成份與其最具相關性？哪一時期的懷孕期最為關鍵？吸入的奈米粒子是如何進入大腦？以及哪些污染物以何種潛在機制影響中樞神經系統（central nervous system, CNS）的健康？因此，目前研究仍然無法建立兩者的因果關係。大溫哥華區域的空氣品質並不差，而且符合世界衛生組織空氣品質標準。世界上多數人口所呼吸的空氣比世界衛生組織標準還毒，顯示大眾健康問題的重要性。」
英國自閉症研究慈善機構科學主任（Director of Science, Autistica） 詹姆士．庫薩克（James Cusack）博士
「人們不應該因為這篇研究而擔心是否生孩子。」
「自閉症與遺傳高度相關，常出現於家族中。最近研究人員試圖找出父母所處的環境是否會增加生出自閉症孩童的機率。」
「研究監測懷孕期間居住在一氧化氮程度較高地區的產前孕婦，發現生出自閉症孩童的機率極小地增加，大約從1%到1.07%。」
「當自閉症的確診人數增加，很容易就能發現環境中有同時發生的變化。而其他沒有被測量到的差異，像是基因差異，很可能可以解釋增加的自閉症確診人數。此研究無法提供空污導致自閉症的證據。」
開放大學應用統計學榮譽教授（Emeritus Professor of Applied Statistics, The Open University） 凱文．麥康威（Kevin McConway）教授
「這是一個嚴謹的研究，但結果有點難闡釋。如果空污確實影響自閉症類群障礙罹患機率的風險，其程度也很小。想像這份研究中的溫哥華地區有1500名新生兒；而如果照研究所述，有15位孩童會被診斷為自閉症類群障礙。假設溫哥華的空污情況更加嚴重，大氣中的一氧化氮提升到了10ppb，這對於一個低空污的溫哥華來說是非常顯著的增加（雖然可能對一個亞洲空污嚴重的城市來說不算什麼），如果一氧化氮真的會影響自閉症類群障礙的風險，就會導致該研究的溫哥華地區每1500名新生兒中，新增加1名確診的自閉症類群障礙孩童。此外，這個研究中的風險增加程度（the size of increased risk），其不確定性相當大。以一氧化氮而言，其結果和增加的風險幾乎為零是一致的，抑或如我方才描述是兩倍，又或是介於兩者之間。不確定性大的原因，是儘管研究納入了大量的新生兒，真正重要的其實是自閉症類群障礙的確診數，而這數量是很少的。廣泛而言，三種污染物的研究結果大致相同（微細顆粒、二氧化氮以及一氧化氮），雖然只有一氧化氮達到統計顯著性的門檻（也只是剛好達到）。」
「無論如何，這樣的研究不大可能真正釐清因果。問題在於，生活在嚴重污染地區的人們在許多方面，往往不同於那些生活在污染較少地區的人們，而這些或多或少的差異並非是污染導致的，卻可能才是自閉症類群障礙發生率不同的真正原因。你可以納入其他變因以進行統計校正，研究者的確也考量了一些可能的因子，但也只能納入已有數據的因子。即使如此，也無法確定校正的效果如何。在這研究中，這些校正確實對風險評估產生了很大的差異，顯示校正的重要性；但這也令人注意到，若有重要因子卻無法校正所造成的可能後果。我們無法確定，更全面的校正是會讓空污帶來的風險全都消失或是增加——我們就是無法確定。」
「因為這類問題是要理解某物導致某件事，但沒有一個這類型的研究可單靠本身的內容，來建構出污染物與它對健康的影響有何關聯。要理解那之間的關聯性，必須參考各種探討此類潛在影響的研究，且這些研究必須橫跨不同地點與時間，使用不同的實驗方法。在這份新的研究報告中，研究人員整理了過去關於空氣污染物和自閉症類群障礙的研究，所有的研究結果皆不具一致性。正如研究人員所指出的，各種各樣的可能因素造成了矛盾的研究結果，但可以確定的是，目前尚未浮現出一致的藍圖。或許空污的確會影響自閉症類群障礙的風險，又或者不會。這項新研究增加了更多證據，但在我看來，若要真正理解，還有很長的路要走。」
倫敦國王大學精神心理學與神經科學研究所生物統計學助理教授（Senior Lecturer in Psychology, Institute of Psychiatry Psychology & Neuroscience, King’s College London） 羅莎．胡可斯特拉（Rosa Hoekstra）博士
「這項研究包含了2004年至2009年間，加拿大溫哥華都市區幾乎所有的新生兒。研究指出，懷孕期間曝露於特定空氣污染物的增加，即一氧化氮，可能與孩童罹患自閉症機率有小幅度增加相關聯。在過去的研究中，沒有發現曝露於另外兩種污染物，二氧化氮與PM2.5，會增加自閉症的風險。」
「因為這項研究有非常大的研究樣本，所以即使是非常輕微增加的風險都能被偵測到。然而應該記住，風險的增加程度非常小：研究內所有孩童中約有1%的孩子診斷出自閉症，就算產前曝露於較高程度的一氧化氮，孩童罹患自閉症的機率也只有1.07％。」
「相較於世界其他城市，溫哥華空污程度較輕微。我們無法從研究中確認是空污抑或其他因素造成自閉症風險的增加，假如真有因果關係，那曝露於更嚴重的空污有可能增加更多罹患自閉症的風險，但我們無法從此研究中得知。過去對於空污與自閉症風險的關聯性研究，彼此的結果是相互矛盾的，有些研究認為相關，其餘則沒發現相關的證據。」
註釋：
[1] 測量誤差造成效果或相關性低估的現象與其理論已在統計文獻多所討論，與本研究情境接近的文獻可參見:
Stefanski, L. A. and Carroll, R. J. (1985). Covariate measurement error in logistic regression. The Annals of Statistics, 13, 1335-1351.
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